易瑞沙耐药后的治疗

易瑞沙（吉非替尼片）中位生存期为10月。根据临床观察，易瑞沙平均耐药时间大概为1年，有些早一点的6个月就产生耐药，有些耐药晚的有用药1年半、2年的还没有产生耐药性，但比例极低，甚至有用药5年的.个体差异比较悬殊。不过大多数在1年内就会产生耐药。

如何判断服用易瑞沙是否耐药（是否还有效）

使用大多数药物，都会出现耐药性，只是出现的时间有早有晚，易瑞沙对肺癌的治疗也同样不例外。

疗效和用药时间的关系图

我们可以用这个疗效和时间的折线图来比喻，该图标不代表真实的疗效和用药时间的情况，仅作形象比喻，便于理解。一般情况下，针对治疗有效的病人，使用易瑞沙的前三个月，病人感觉症状改善，精神面貌都是最好的。用药3个月后，进入一个平台期，这段时间使用易瑞沙还是有效，“不好也不坏”，肿瘤不再缩小，也不变大，也没有转移，病情相对稳定，这段时间我们叫平台期。平台期过后，就进入逐渐耐药期了，耐药是逐渐开始的，也需要一个时间过程，这段时间叫不完全耐药期。不完全耐药期后就进入完全耐药期了，就完全没有疗效了。

所以，当进入不完全耐药期，我们就要引起注意了，及早的采取措施，积极地治疗，控制病情的进展。

在服用易瑞沙，特罗凯有效后的患者最关心的问题是耐药原因？耐药后用什么治疗方案最为有效？绝大多数人把焦点投到耐药后怎么办？耐药后补救的办法其实很少，临床疗效还得不到肯定或是较差。

那么我们是不是更应该关注在易瑞沙或特罗凯有效后，在其还没耐药前有什么方案可以延迟耐药时间，或者找到一种替代疗法呢？

在EGFR TKI治疗失败后的获得性耐药中，认为50％左右为T790M突变，20％左右为c-MET基因扩增，其余尚不清楚具体的耐药机制。

易瑞沙或特罗凯耐药后，目前常用的一些方法，我在这里列举一下。

1、化疗：力比泰+铂类

2、帕唑帕尼或多吉美

3、凡德他尼

4、阿法替尼

5、西妥昔单抗

6、阿法替尼+西妥昔单抗

一项关于阿法替尼联合西妥昔单抗治疗T790M突变阳性患者的全球首项Ⅱ期临床研究，ORR为主要研究终点。结果显示，在入组的53例患者中，48例（90.6％）获得了疾病控制，在可评价疗效的患者中进行确认的ORR达到52.8％（28/53例）；而T790M突变阳性患者的ORR为54.5％（18/33例），其中1例获得完全缓解。患者耐受性良好。

该Ⅱ期临床研究似乎也提示，对于T790M突变引起的NSCLC获得性耐药，既针对EGFR胞膜外部分（西妥昔单抗）又同时高度选择细胞内新的突变（T790M突变，阿法替尼）的联合治疗方案，为克服第一代EGFR TKI耐药提供了治疗的新思路，可能会比单用阿法替尼取得更佳的疗效。

以上方案个人认为3，6可取，其它治疗方案临床疗效较低。

耐药后，要分清耐药发生性质至关重要。　　

1、假若仅是原发灶、肺内转移灶、淋巴腺增大，而且增大尺度很小，这时候，建议不要全部停用易瑞沙，因为仅是部分耐药。这时候可以继续服易瑞沙，配合其他治疗。例如，一般主张病人处于这种状态时用单药“力比泰”，配合易瑞沙。假若完全停用易瑞沙而采取化疗前提是必需这个病人曾进行有效化疗或者病人从来没有化疗过，这种情况下才可以考虑停用易瑞沙进行化疗。假若病人有过化疗病史，而且效果差，这种情况一定要慎重完全停用易瑞沙。即便，有化疗有效病史，也要注意病人用过什么样方案，假使化疗药都用差不多了，一线二线化疗方案都用过了，这时也要慎重完全停用靶向药。因为癌细胞对靶向药有耐药性，同样对化疗药有耐药性。

2、仅是肿瘤标志物升高，并非停用易瑞沙标准。不赞成有些病友在CEA上升后，影像学没有证实耐药，就急于停易瑞沙而采取化疗。但也有特别的。例如某患者在起病时，就是直接服易瑞沙，一年半后出现CEA上升。当时让病友再服易瑞沙一个月，并跟踪CEA+胸部CT，结果胸部CT没有多少变化，CEA直线上升，有耐药迹象。因为病友没有化疗过，所以才建议停用易瑞沙而直接化疗，通过四次标准化疗后，CEA下降了一大半，胸部CT影像稳定。后来继续服易瑞沙，状态还是很不错。虽然后来CEA上升了一些，可是可以接受的范围，关键是状态好+影像学稳定。

3、假若出现了新的转移灶，何时应该停用易瑞沙？

（1）若出现孤立性转移灶，可以积极治疗该转移灶，同时继续服用靶向药物。

（2）若出现多发转移灶，考虑耐药性强，停止靶向药物,这时建议化疗。如果化疗失败后，病人可再次使用靶向药物，有时仍可有效。

4、如果前期 靶向治疗有效，后期再出现新的转移病灶出现，或者新的进展，基于肿瘤的异质性原理，可能是不伴有EGFR突变的癌细胞增殖而导致的肺癌新病灶，但伴有EGFR突变的肿瘤细胞仍被靶向药物抑制。此时，如果停用靶向药物，会导致原有被靶向药物抑制的EGFR突变癌细胞进一步增殖，而且这些EGFR突变的肺癌细胞往往是活力强，恶性程度高的部分，容易发生进一步的转移或进展。

因此对于，靶向药物耐药后的治疗必须慎重，不能轻易自行停药，过去就有部分病友在停药后，疾病进展迅速，导致不良后果。