糖尿病合并Graves眼病者需慎用PPAR-γ激动剂

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)激动剂噻唑烷二酮类药物的应用是近年来2型糖尿病治疗的主要进展之一。但近年来陆续有报道在合并Graves眼病(GO)的糖尿病患者应用噻唑烷二酮类药物后GO有恶化倾向【1-4】，因而有关PPAR-γ与Graves眼病发病的关系越来越引起人们的重视。

1.PPAR-γ与脂肪细胞分化

PPAR-γ是调节脂肪细胞基因表达和分化的一个重要因子。PPAR-γ的表达发生在前脂肪细胞的分化期，在大多数脂肪细胞基因转录激活前即有表达。在脂肪细胞分化过程中，通过正反馈调控，PPAR-γ的表达水平不断上升，至成熟脂肪细胞形成时达最高。激活PPAR-γ可最终导致脂肪分化末期相关基因的激活。用PPAR-γ逆转录病毒表达载体转染小鼠成纤维细胞(NIH3T3)，可使其在PPAR-γ配体依赖的方式下转化为脂肪细胞【5】。运用PPAR-γ激动剂噻唑烷二酮类药可显著提高脂肪细胞的分化率，而PPAR-γ拮抗剂可抑制脂肪细胞分化。可见，PPAR-γ是脂肪分化的关键性转录因子，是脂肪细胞分化的必备基因。而眼眶内脂肪细胞增殖、分化异常所导致的脂肪容积增加与GO的发生、发展亦有密切关系。相继有文献报道在合并GO的2型糖尿病患者于应用PPAR-γ激动剂罗格列酮或吡格列酮治疗后，眼球突出程度均加重【2,4】，因此在合并GO的糖尿病患者须慎用PPAR-γ激动剂。

2.眶内脂肪增生与Graves眼病

GO或称甲状腺相关性眼病(TAO)亦是长期以来困扰内分泌界的另一较常见病症。大部分TAO患者既有眶内脂肪增加又有眼外肌扩大，而脂肪组织体积的增加对突眼形成的贡献作用可能大于眼外肌体积的增加【6】。已证实人类眼眶脂肪/结缔组织中存在着前体脂肪细胞，从新生儿血管基质和成人身体不同部位的脂肪或结缔组织中也分离出能向脂肪细胞分化的成纤维细胞，称之为“成纤维前体脂肪细胞”，属成纤维细胞的一个亚群【7】。在一定的条件刺激下，这些细胞可分化为成熟的脂肪细胞，致球后脂肪组织容积增加。RT PCR检测可发现活动性GO患者脂肪/结缔组织中的PPAR-γ水平明显高于正常对照，而非活动性GO与正常对照间无显著差异，故可认为PPAR-γ亦是GO病情活动度的一项指标【8】。罗格列酮可促进体外培养的眼眶成纤维脂肪前体细胞分化成熟，PPAR-γ拮抗剂双酚丙烷二环氧丙醚(BADGE)可拮抗罗格列酮等的作用【8】，体外研究亦已证实PPAR-γ拮抗剂GW9662可抑制脂肪细胞的分化形成【1】。因而，可以推测能特异性阻断PPAR-γ的药物将可能成为GO的另一项有应用前景的治疗方法。

3.PPAR-γ与前体脂肪细胞TSHR表达

PPAR-γ激动剂可在促进体外培养的眼眶成纤维前体脂肪细胞分化成熟的同时，使分化成熟细胞中的促甲状腺激素受体(TSHR)、PPAR-γmRNA表达水平显著增加，成熟脂肪细胞中的TSHR、PPAR-γ、瘦素及脂联素mRNA水平约比未分化细胞中的水平高10倍【8】。其中GO患者眼眶脂肪组织中瘦素、脂联素、PPAR-γ、脂肪前体细胞因子-1及TSHR基因表达的增加比正常对照更为突出，尤以PPAR-γ及脂联素的基因表达增加为著【9】。TSHR活化后可在早期刺激脂肪前体细胞分化而在终末期则起抑制作用。TSHR的活化可增加脂肪前体细胞中内源性PPAR-γ激动剂cAMP水平，从而间接促进脂肪形成【10】。提示PPAR-γ表达增加后脂肪形成增多、继之TSHR表达增加可能与GO的发病有关，在GO治疗过程中避免TSH水平增高对于突眼的控制可能是重要的，通过脂肪通路抑制剂治疗GO可能亦是一潜在的治疗方案。

4.PPAR-γ与眶内组织炎症应答调节

活动性的重症眼病最显著的病理生理特征是眶内组织炎症和脂肪形成。PPAR-γ与炎症应答的调节亦有密切关系，PPAR-γ在GO活动性阶段的表达增加可能依赖于GO的炎症反应【11】。在炎症进展的同时PPAR-γ表达增多，从而可促进眼部脂肪组织形成的增加。与慢性非活动性GO相比，活动性眼病框内组织呈现有硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)和 环氧化酶2(COX-2)基因的过度表达，罗格列酮仅可使生长停滞的前体脂肪细胞COX-2的表达一过性(48h)增加，而SCD可使PPAR-γ的表达在脂肪形成过程中持续性增高(2-7d)【12】。用罗格列酮处理人甲状腺滤泡细胞、眼眶成纤维细胞或脂肪前体细胞，发现干扰素-γ(IFN-γ)诱导的多种趋化因子mRNA及蛋白水平都下降, CXCR3转染的有趋化活性的淋巴细胞释放亦被抑制。提示PPAR-γ有可能会抑制自身免疫性甲状腺疾病和GO中IFN-γ诱导的趋化因子的表达，其激动剂可减弱活化T细胞在Th1介导的炎症区域的聚集【13】。因此，有人认为GO患者眶内脂肪组织增加可能是PPAR-γ在炎症过程中发挥抗炎作用时过多表达的结果，PPAR-γ对GO具有双重作用，既可发挥抗炎作用减轻GO炎症反应，又可促进脂肪形成而加重突眼。因此，若无法消除其促进球后脂肪增生之作用，是不可能将PPAR-γ激动剂用于GO的抗炎治疗的。

5.T细胞与PPAR-γ配体

眶内脂肪组织的形成是一个依赖PPAR-γ参与的过程，且可能是与PPAR-γ配体前列腺素D2(PGD2)家族联合作用的结果。GO患者眶内组织中大量浸润的T细胞可高表达Cox-2，且能合成PPAR-γ配体PGD2及相关PGs中包括15d-PGJ2的PGJ家族成员，促使表达PPAR-γ的眼部成纤维细胞分化为脂肪细胞，而这些脂肪分化过程可被非选择性小分子物质Cox-1/Cox-2抑制剂和选择性Cox-2抑制剂所抑制【14】。PPAR-γ 的天然配体(15d-PGJ2)及合成配体又可促进T淋巴细胞合成IL-8等炎症介质。因此，T细胞本身拥有一个自身免疫通路，通过这个通路T细胞可合成PPAR-γ配体而进一步激活T细胞。把T细胞与眶内成纤维细胞在体外共培养可诱导脂肪分化，而把T细胞从成纤维细胞中分离出来后仍能诱导脂肪形成，表明分泌介质PGs与脂肪形成关系密切。作为环氧合酶抑制剂，双氯芬酸系非类固醇类抗炎药物，可拮抗PPAR-γ效应，而使成熟脂肪细胞数量减少50％【12】。这些令人兴奋的新发现强烈支持‘活化T细胞是能够激发人类成纤维细胞分化为脂肪细胞的’之观点，同时也显示T细胞是TAO发病之元凶，而表达PPAR-γ的眼眶成纤维细胞则是促使脂肪分化、造成眶内组织重建的基础。

展望：人类眼眶组织产生的PPAR-γ配体的测定将是今后的研究热点。未来的事实可能会证明PPAR-γ拮抗剂或抑制PPAR-γ信号传递系统的药物将会为处于活动阶段的GO患者提供新的治疗靶点。