非ＳＴ段抬高型急性冠脉综合症的治疗

非ST 段抬高型急性冠脉综合征( NSTEACS )包括不稳定型心绞痛( UAP )及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，以往称后者为非Q 波型心肌梗塞 (NQMI)。是由不稳定性动脉粥样硬化斑块引起的梗塞相关动脉的不完全闭塞性血栓，是以血小板为主的“白血栓”形成，不同于 ST 段抬高型的急性冠脉综合征的冠脉内闭塞性的“红血栓”。因此 NSTEACS 的治疗策略与 STEACS 有很大差异。

1、非 ST 段抬高的急性冠脉综合征的危险分层

1.1 危险分层模式

随着早期危险因素分级的不同，非 ST 段抬高型急性冠脉综合征( UA/ NSTEMI )临床表现、治疗方法及预后也不尽相同。早期准确地对病人进行危险分层，有助于选择最适合的治疗方法，从而改善预后。 TIMI 危险积分是在 TIMI 11B 试验中产生的。它的七个预测因子是：

(1) 年龄≥ 65 岁;

(2) 至少存在三个冠心病危险因素 ( 家族史，糖尿病，高血压，高胆固醇血症，吸烟 ) ;

(3) 冠脉狭窄显著 ( 已知冠脉狭窄≥ 50 ％ ) ;

(4)ST 段压低;

(5) 严重心绞痛症状 (24 小时心绞痛≥ 2 次 ) ;

(6)7 天内应用过阿司匹林;

(7) 心肌酶升高 (CK-MB 和/或心肌特异性肌钙蛋白 ) 。

出现上述每一个危险因素则积 1 分， TIMI 危险积分简单，实用，已被前瞻性证实，其缺点是冠脉狭窄程度不易在就诊时确定。 TIMI 积分越高病人发生心血管事件的危险性越大。 TIMI 积分 0 ～ 1 分的病人发生心血管事件的危险性为 4.7 ％ ;而当 TIMI 积分为 6 ～ 7 分时发生心血管事件的危险性上升至 40.9 ％ 。

除 TIMI 危险积分外，早期的危险分层模式有 RUSH 模式， AHCPR 模式， 2000 年发表的 PURSUIT 试验分析出一系列 NSTEACS 的危险预测因子。 2002 年 ACC/AHA 根据已有的临床试验证实的危险因素制定了 NSTEACS 危险分层指南。这些危险分层模式对于 NSTEACS 的治疗都具有指导意义。

1.2 危险分层指标

心肌特异性肌钙蛋白是急诊就诊的胸痛病人危险分层的重要根据。已证实肌钙蛋白 T 升高的非 ST 段抬高的急性冠脉综合征患者发生再次心肌梗塞及猝死的比率较高。

最近研究表明，伴肌钙蛋白 T 升高的 NSTEACS 患者应用血小板膜糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂及低分子肝素治疗的效果优于 肌钙蛋白 T 阴性的 NSTEACS 患者。冠脉内镜证实：冠脉内血栓存在是 NSTEACS 患者肌钙蛋白 T 升高的独立危险因素。因此肌钙蛋白T升高是 NSTEACS 患者预后不良的重要指标。

Morono 等对比稳定型心绞痛( SAP )和 UAP 冠状动脉粥样斑块标本后发现， UAP 患者斑块中的巨噬细胞和淋巴细胞多，并且出于激活状态，提示 UAP 患者冠状动脉粥样斑块的形成可能与炎症反应有关。有报道全身急性期反应炎症标记物的升高如：C 反应蛋白( C-RP)，纤维蛋白原水平等因子是急性冠脉综合征的独立预测因子。

最近有研究表明 Brian natriuretic peptide(BNP) 在 NSTEACS 患者早期危险分层中起重要作用，血中 BNP 和 NT-proBNP 的水平与 NSTEACS 患者的病死率及充血性心力衰竭的发生有很强的相关性。

2、冠状动脉血管成形术

对病人进行适当的危险分层后，即可制定适宜的治疗方法，高危及中危患者主张早期侵入性治疗，低危患者主张进行非侵入性的应激试验。

2.1 早期介入治疗

从 1989 年 10 月开始的第一个研究早期介入治疗及保守治疗效果的大型多中心、随机对照试验 TIMI Ⅲ B 表明：直接介入治疗并不能降低不稳定型心绞痛 / 非 Q 波型心肌梗塞的死亡率和心肌梗塞的发生率。之后的 VANQWISH 及 MATE 试验也未能发现早期介入治疗的优越性。

但 FRISC Ⅱ ， TACTICS-TIMI 18 及 RITA3 ， ISAR-COOL 均显示：早期介入治疗优于保守治疗。 RITA3 试验共入选 1810 例非 ST 段抬高急性冠脉综合征病人，随机分为早期介入治疗组及保守治疗组，两组病人均使用依诺肝素。复合终点事件为死亡、 1 年内发生的非致死性心肌梗塞、 4 个月内复发心绞痛。

结果发现：在 4 个月内，早期介入组有 86 例( 9.6 ％)发生复合终点事件;而保守治疗组有 133 ( 13.3 ％)发生复合终点事件( OR0.66 ， p=0.001 )。这种差异主要由于早期介入治疗可使复发性心绞痛的发生率减少一半。一年之内死亡及心肌梗塞两组的发生率分别为 68 ( 7.6％ )及 76 ( 8.3％ )( OR0.91,p=0.58) 。

因此在非 ST 段抬高急性冠脉综合征的治疗中早期介入治疗优于保守治疗主要因为它可使复发性心绞痛的发生率显著降低，又不增加死亡及心肌梗塞的发生率。

FRISC Ⅱ 试验发现早期介入治疗可提高发病一年内的健康相关生活质量。 TACTICS-TIMI 18 中，根据 TIMI 危险评分将 UA/NSTEMI 病人分为低危( 0 - 2 )、中危( 3 - 4 )、高危组( 5 - 7 )。

统计结果表明：早期介入治疗的有效性与 TIMI 危险评分高度相关：早期介入治疗在低危患者组并未显示出明显优越性，在中危和高危患者组早期冠脉介入+支架置人术同时静脉应用血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂替罗非班及阿司匹林、肝素、β一 R 阻滞剂等药物治疗优于早期保守治疗方案 ( 阿司匹林、肝素、β一 R 阻滞剂和替罗非班 ) 。因此入院时对病人正确的评估尤为重要，以指导最优治疗方案的制定。

cTNT 升高的亚组分析表明，接受早期介入治疗的病人第 6 个月心血管事件 ( 死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次住院 ) 发生率比未接受早期介入治疗的病人下降 40 ％。 cTNT 正常的亚组病人早期介入治疗无明显得益。

因此对肌钙蛋白升高的 NSTEACS 病人应及早介入治疗，同时应用血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂和常规阿司匹林、肝素、β一 R 阻滞剂等药物治疗;对肌钙蛋白不高的低危病人避免早期介入性治疗。

2.2 药物涂层支架新进展

目前冠状动脉球囊扩张术及支架置入术已成为冠心病的重要治疗方法，但术后 6 - 9 个月内部分病人复发，再狭窄率高达 10 - 40 ％。近年来药物支架的广泛应用使得术后支架内再狭窄率大幅降低(5％)，涌现出许多不同种类的药物涂层支架。

雷帕霉素及其衍生物，紫杉酚及其衍生物，放线菌素 D 等药物均可用于制作药物涂层支架，许多大型临床试验从开始选择简单的冠状动脉原发病变，到选择长病变、小血管病变、支架内再狭窄及伴有糖尿病等的高危复杂病人，结果均表明：药物支架可显著降低支架内再狭窄的发生率。

FUTURE I 是一个评价依维莫司释放支架安全性和可行性的单中心,单盲随机试验,其中 15 例患者置入裸支架, 27 例患者置入依维莫司包被支架，两组在 30 天内均未发生主要心脏不良事件( MACE ); 6 个月后药物支架组晚期管腔丢失为 0.10mm ，裸支架组为 0.83mm 。

FUTURE Ⅱ 是一项多中心随机试验，共入选 64 例病人， 6 个月后药物支架组晚期管腔丢失为 0.12mm ，裸支架组为 0.85mm 。这些试验均体现出药物支架预防再狭窄的优越性。

3、NSTEACS 的药物治疗

Vikman S 等对比了 FINACS I 和 FINACS II 两项试验，它们在同样的医院进行，患者的入选标准、研究方法均相似，但由于 FINACS II 试验中 NSTEACS 患者普遍使用了他汀类、 ACEI 、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂等药物，以及血管成形术的广泛使用(尤其在高危患者中)，使得高危患者住院期间及 6 个月内的生存率明显提高。因此药物治疗与介入治疗同等重要。

3.1 抗血小板药物治疗 NSTEACS

3.1.1 环氧酶抑制剂

阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物，其抗血小板的主要机制是抑制环氧酶，阻碍 AA 衍变为 TXA2 。环氧酶乙酰化失活后在血小板生存期不能得到补偿，因此每日口服小剂量阿司匹林其抗血小板活性具有累积作用。 1983 - 1991 年发表的五项安慰剂对照和双盲法总人数逾 3000 人的临床研究，阿司匹林能显著减少不稳定心绞痛患者 AMI 发生率和猝死率。

RISC 试验报道，阿司匹林对不稳定型心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于阿司匹林单独应用。在阿司匹林广泛应用的今天，却出现了一种阿司匹林“逃逸”现象，目前认为是阿司匹林抵抗的一种形式。

3.1.2 血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂

纤维蛋白及其他粘连蛋白通过 IIb / IIIa 受体将相邻的血小板连接，因此血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂能有效抑制血小板聚集，降低各种缺血事件的发生率，减少 NSTEACS 患者的死亡率及心肌梗塞的发生率。替罗非班属化学合成小分子模拟肽，可竞争性抑制以纤维蛋白原或 vWF 为中介的血小板聚集。

PRISM-PLUS 试验证实：对于 TIMI 危险积分≥ 4 且未行 PCI 术的 NSTEACS 患者，替罗非班+肝素治疗 NS TEACS 与单纯应用肝素 30 内发生死亡、心肌梗塞、复发性缺血的比率分别为 (28.8％ vs 21.9％;OR0.69, p = 0.04);

对于 TIMI 危险积分≥ 4 且行 PCI 术的 NSTEACS 患者，替罗非班+肝素治疗 NSTEACS 与单纯应用肝素 30 内发生死亡、心肌梗塞、复发性缺血的比率分别为 (32.4％ vs 22.2％; OR 0.60, p = 0.06) 。在 TIMI 危险积分的低危患者中两组的复合终点事件发生率无明显差异。

阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 单克隆抗体，它与受体的亲和力较高，对血小板的抑制作用不可逆，可剂量依赖性的抑制血小板聚集。有报道血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂 减少血栓性并发症的同时也会增加各器官出血的危险。

在 GUSTO IV-ACS 试验中，共入选 7800例ACS患者，随机分为 阿昔单抗组和安慰剂组。 1507 例患者 (19.3％) 在 7 天内发生出血事件， 98 例 (1.2％) 发生主要器官出血，其中 8例发生脑出血。 911 例 (11.7％) 患者发生复合出血。结果表明： 虽然 阿昔单抗可能会增加 NSTEACS 患者各器官出血的危险性，但大多数出血事件轻微，未产生严重后果。因此 阿昔单抗治疗 NSTEACS是安全的。

3.1.3 血小板膜 ADP 受体抑制剂

目前临床常用的血小板膜 ADP 受体抑制剂有噻氯匹定和氯吡格雷，均属噻嗯并吡啶类化合物。氯吡格雷抑制血小板膜 ADP 受体的作用比噻氯匹定约强 30 倍，可降低血液纤维蛋白原水平和粘稠度，且具有抗凝作用。在 CURE 试验中， 12562 例非 ST 段抬高急性冠脉综合征病人被随机分为氯吡格雷+阿司匹林、安慰剂+阿司匹林组。

观察终点事件为：心血管性死亡，心肌梗塞，中风。统计结果证实行经皮冠状动脉介入治疗术的病人中氯吡格雷+阿司匹林组可持久受益，两组心脏终点事件的发生率分别为 9.6 ％， 13.2 ％， RR0.72 ;行冠状动脉架桥术的病人中，氯吡格雷+阿司匹林组及安慰剂+阿司匹林组心脏终点事件的发生率分别为 14.5 ％， 16.2 ％， RR0.89 ;

行冠状动脉架桥术前，两组心脏终点事件的发生率分别为 2.9 ％， 4.7 ％， RR0.56 ;单纯药物治疗的病人中，两组心脏终点事件的发生率分别为 8.1 ％， 10.0 ％， RR0.80 。在整个实验中，只有 1 ％的出血率，但均未危及生命。在行 CABG 术治疗的病人中，氯吡格雷+阿司匹林组及安慰剂+阿司匹林组发生危及生命出血事件的百分率分别为 5.6 ％， 4.2 ％， RR1.30 。

因此 CURE 试验证实：氯吡格雷虽然在一定程度上增加了出血的危险性，但可明显降低心脏终点事件的发生率。所有行血管成形术( CABG or PCI )的病人早期并且长期使用氯吡格雷可获益。即使是将行 CABG 术的病人，使用氯吡格雷的益处高于其出血危险性的危害。

3.2 凝血酶抑制剂

3.2.1 凝血酶间接抑制剂

低分子量肝素( LMWH )是凝血酶间接抑制剂，其抗 Ⅹ a因子的活性大于抗Ⅱa因子，因而抗血栓形成的作用优于肝素，而抗凝作用比肝素弱，因而临床应用中并发出血少。 LMWH 皮下注射使用方便，作用时间长， 生物利用度高，无需监测凝血时间，也不会产生普通肝素引起的血小板减少症，用于治疗 NSTEACS 优于普通肝素。

依诺肝素及那屈肝素均属低分子量肝素， Okmen E 等人观察了依诺肝素及那屈肝素分别与替罗非班联用，治疗高危不稳定型心绞痛患者共 68 例，结果表明：两种低分子量肝素与替罗非班联用治 疗高危不稳定型心绞痛患者，主要终点事件的发生率相似。

Angiofrax 试验有 7 个欧洲国家的 27 个研究中心参与，共入选 302 例 UA/NQMI 患者，在围手术期间，首先给予静脉注射 86 抗- XaIU/kg 的那屈肝素，随后皮下注射那屈肝素 8 6 抗- XaIU/kg ，一日 2 次，并同时服用阿司匹林;在 PCI 期间，给予 UFH100IU/kg 。主要终点事件定义为治疗过程中的出血事件，次要终点定义为 6 天治疗期内的冠脉血栓事件发生率。

研究结果示：在 UA 或 NQMI 急性期，首先静脉注射那屈肝素 86IU/kg ，在冠脉造影或 PCI 过程中则以 UFH 替代治疗，术后每 12 小时 1 次皮下注射那屈肝素，末次注射那屈肝素和开始冠脉介入操作之间至少间隔 8 小时，无论冠脉造影后是否施行 PCI ，这种抗凝治疗方案对于同时接受阿司匹林治疗的患者是安全的。大部分出血事件为少量出血，且主要发生于穿刺部位，主要出血的发生率很低( 1.3 ％)。

NICE-3 研究将依诺肝素与替罗非班、阿昔单抗、依替非巴肽中的任何一种血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂联用治疗 NSTEACS 。主要终点事件为：与 CABG 无关的主要出血事件，死亡、心肌梗塞、 因再缺血需立即行血管成形术。 共有 671 例患者使用依诺肝素，其中 628 例使用了任意一种 IIb / IIIa 受体拮抗剂 ( 替罗非班 , n = 229; 依替非巴肽 , n = 272; 阿昔单抗 , n = 127) 。

根据住院期间及 30天内主要终点事件的发生率比较得出： 依诺肝素与血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂联用治疗 NSTEACS 是安全的，治疗中无需追加肝素。

3.2.2 凝血酶直接抑制剂

凝血酶直接抑制剂不仅对游离的凝血酶有抑制作用，对与纤维蛋白结合的凝血酶也有抑制作用。水蛭素是凝血酶特异抑制剂，对凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，对血小板功能无影响，不引起外周血液中血小板减少，适用于血小板数量减少又需要抗凝治疗者。

重组水蛭素也是凝血酶特异抑制剂， OASIS-2 研究表明：在用阿司匹林的基础上， lepirudin (重组水蛭素)对 NSTEACS 患者的疗效优于肝素，两组 7 天内主要终点事件的发生率有显著差异，虽轻度和重度出血率均高于肝素， NSTEACS 患者应用重组水蛭素是安全可行的。

3.3 他汀类药物

近年来许多研究表明他汀类药物除调脂作用外，可促进血管平滑肌细胞凋亡，阻止动脉内膜增厚、泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小;抑制单核细胞向内皮细胞的黏附，减弱单核细胞-巨噬细胞的分泌功能，降低血浆中的 C 反应蛋白，抑制动脉粥样硬化过程的炎症反应;抑制血小板聚集和提高纤溶活性，阻滞血栓形成。

MIRACL 试验是 122 个临床中心参加的随机、双盲临床试验，共 3086 例 UP/NQMI 患者入选，随机分为阿托伐他汀组及安慰剂组。两组主要终点事件的发生率分别为 14.8 ％， 17.4 ％， P=0.048 。需要急诊再住院的症状性心肌缺血的危险降低( 6.2 ％， 8.4 ％， P = 0.02 )，而死亡、非致命性 AMI 和心脏停搏的危险两组无显著差异。

总之，在治疗非 ST 段抬高型急性冠脉综合征( NSTEACS )之前，应对患者进行临床危险度分层，根据患者具体情况制定相应的治疗策略。结合介入治疗、外科手术治疗与药物治疗，加强预防冠心病力度，重视住院治疗及出院后治疗与随访。