甲胎蛋白（AFP）升高就是肝癌吗？

原发性肝癌( hepatocellular carcinoma, HCC) 近年的发病率呈逐渐上升趋势。HCC预后差, 5年生存率小于5％ , 全球每年约有5918 万人死于HCC。从20世纪90 年代起, 因HCC死亡人数在世界恶性肿瘤死亡人数中位列第三, 我国HCC是位列第二的癌症”杀手”, 每年死亡人数占世界HCC死亡人数的一半以上。肝癌预后差的原因之一是多数患者未能早期发现和早期诊断, 不同阶段的HCC治疗效果和预后有明显差异。因此, 早期发现、早期诊断和早期治疗是提高HCC患者生存和预后的重要因素。甲胎蛋白(AFP) 是目前临床唯一广泛使用的HCC诊断血清标记物, AFP用于肝癌高危人群的普查和筛查, 使部分患者的术后生存期和预后有了显著的提高。本研究通过对不同人群血清AFP水平及AFP与肝癌患者临床特征之间的关系进行分析, 探讨AFP在肝癌临床诊断中的应用及价值, 从而对AFP在HCC患者中的分布及其特点有更好的认识, 进一步提高HCC的早期诊断率和诊断准确率。

对象和方法

对象　选取2002 年8 月～2003 年11 月我院收治的HCC 患者290 例, 其中男性254 例( 87.6％ ) 、女性36 例( 12.4％ ) ; 年龄13 ～83 岁,平均( 50.17 ±11.01) 岁。我院消化科收治的肝硬化患者48 例, 其中男性34 例( 70.8％ ) 、女性14例( 29.2％ ) ; 年龄26 ～ 76 岁, 平均( 52.23 ±10.26) 岁。我院体检中心体检的健康体检者49 例,其中男性33 例( 67.3％ ) 、女性16 例( 32.7％ ) ;年龄21～62岁, 平均( 38.71 ±10.23) 岁。

方法　分析HCC患者、肝硬化及健康体检者血清AFP水平; 分析不同阈值下AFP在HCC和肝硬化人群中的诊断灵敏度和特异度; 分析不同大小肿瘤、不同肿瘤数目及不同国际抗癌联合会肝癌TNM临床分期HCC患者血清AFP水平。

统计学处理　使用Graphpad p rism 4 软件进行数据分析, 包括U 检验、方差分析等。P 0.05 表示差异具有显著性。

结果

不同人群AFP水平　HCC患者血清AFP水平中位数( 25％和75％位数) 为158.2 ( 10.5, 1597 )μg/L, 分布范围为1～60500μg/L。肝硬化患者血清AFP水平中位数( 25％和75％位数) 为45.24( 19.4, 237.3) μg/L, 分布范围为2.2～2 010 μg/L。健康体检者血清AFP水平中位数( 25％和75％位数) 为4.9 ( 1.5, 8.7 ) μg/L, 分布范围为0 ～30.2μg/L。HCC患者与肝硬化患者( P = 0.0274 ) 、HCC患者与健康体检者( P = 0.0001 ) 、肝硬化患者与健康体检者( P = 0.0001 ) 之间血清AFP水平差异均有显著性。

不同诊断阈值时AFP在HCC 和肝硬化患者中的诊断预测灵敏度和特异性

AFP诊断阈值设定为20μg/L时, HCC患者中195例( 67.2％ ) 诊断预测为阳性, 95例( 32.8％ ) 诊断预测为阴性; 肝硬化患者中14 例( 29.2％ ) 诊断预测为阴性, 34 例( 70.8％ ) 诊断预测为阳性。诊断预测灵敏度为67.2％ , 特异性为29.2％ , 阳性预测准确率为85.2％ , 阴性预测准确率为12.8％。当AFP诊断阈值设定为400 μg/L 时, HCC 患者中124 例( 42.8％ ) 诊断预测为阳性, 166 例( 57.2％ ) 诊断预测为阴性; 肝硬化患者中43例( 89.6％ ) 诊断预测为阴性, 5 例( 10.4％ ) 诊断预测为阳性。诊断预测灵敏度为42.8％ , 特异性为89.6％ , 阳性预测准确率为96.1％ , 阴性预测准确率为20.6％。

不同肿瘤大小HCC 患者血清AFP 水平

将HCC患者按照肿瘤大小分为肿瘤≤5 cm 和肿瘤 5cm两组, 肿瘤≤5 cm 患者( 177 例, 61％ ) 血清AFP 水平中位数( 25％ 和75％ 位数) 为98.1( 11.75, 1019)μg/L, 分布范围为1.04～25530μg/L。肿瘤 5 cm患者( 113例, 39％ ) 血清AFP水平中位数( 25％ 和75％ 位数) 为589.4 ( 9.215,3568) μg/L, 分布范围为1 ～60500μg/L。两组血清AFP水平差异具有显著性( P = 0.0009) 。

不同肿瘤数目HCC 患者血清AFP 水平

将HCC患者按照肿瘤数目不同分为单发和多发两组,单发肿瘤患者( 225 例, 77.6％ ) 血清AFP水平中位数( 25％和75％位数) 为98.9 ( 6.99, 1228 )μg/L, 分布范围为1 ～60500 μg/L。多发肿瘤患者( 65 例, 22.4％ ) 血清AFP 水平中位数( 25％和75％位数) 为1120 ( 46.04, 2063 ) μg/L, 分布范围为2.35～60500μg/L。不同肿瘤数目HCC患者血清AFP水平差异具有显著性( P = 0.0001) 。

不同TNM 分期HCC患者血清AFP水平

依据TNM分期将HCC 患者分为3 组, TNM Ⅰ期患者( 119 例, 41％ ) 血清AFP 水平中位数( 25％ 和75％位数) 为64.3 ( 6.5, 794.2) μg/L, 分布范围为1.04 ～ 31420 μg/L。TNM Ⅱ期患者( 104 例,35.9％ ) 血清AFP水平中位数( 25％和75％位数)为112.4 ( 8.14, 1484) μg/L, 分布范围为1.04 ～60500μg/L。TNM Ⅲ和Ⅳ期患者( 67 例, 23.1％ )血清AFP水平中位数( 25％和75％位数) 为1363( 29.27, 6375) μg/L, 分布范围为1～60500 μg/L。TNM Ⅰ期和Ⅱ期HCC患者血清AFP水平差异无显著性( P = 0.1033) , 而TNM I期和TNM Ⅲ～Ⅳ期( P = 0.0001) 以及TNM Ⅱ期和TNM Ⅲ～Ⅳ期( P =0.0003) HCC患者血清AFP水平差异具有显著性。

讨论

HCC患者血清AFP水平显著高于肝硬化患者和健康体检者, 肝硬化患者血清AFP水平又显著高于健康体检者。因此, AFP水平升高对HCC的诊断具有重要价值。当遇到AFP 升高的患者时, 应注意HCC与肝硬化的鉴别。对患者血清AFP水平进行动态观察显示: 慢性肝炎肝硬化患者血清AFP水平的升高多为一过性升高或呈反复波动性, 而HCC患者血清AFP升高多为稳定持续性升高,结合影像学检查可以鉴别。此外, 血清AFP水平升高还可见于妊娠、慢性活动性肝炎、生殖系肿瘤、畸胎瘤、其他消化系肿瘤以及转移性肝癌等, 亦应注意鉴别。临床应用AFP作为HCC肿瘤标记物时, 常遇到诊断阈值设定的问题。当使用20μg/L作为诊断阈值时, 其诊断预测灵敏度较高( 67.2％ ) , 但特异性低( 29.2％ ) 。而以400μg/L作为诊断阈值时, 其诊断预测特异性提高明显( 89.6％ ) , 但同时灵敏度却明显降低( 42.8％ ) 。为了提高诊断灵敏度, 现在临床应用时多以20μg/L作为诊断阈值, 与其他影像学检查一起用于高危人群筛查, 起到了较好的效果。然而即使用20μg/L 作为诊断阈值, HCC患者中仍有30％ ～40％为AFP 阴性(AFP 20 μg/L ) 。因此,临床实践中不能以AFP 升高作为诊断HCC唯一标准, 血清AFP升高不代表一定是HCC, 而血清AFP阴性不能排除HCC。除作为临床诊断标记物外,AFP可以作为术后复发及转移监测指标。对于接受根治性手术治疗的AFP阳性肝癌, 一定时期内AFP应降至阴性。如果出现术后复发或转移, 可以出现AFP再次升高。但应注意, 一定比例的原AFP阳性HCC患者复发时也可以表现为AFP阴性, 而AFP阴性HCC患者复发时可以是AFP阳性。因此术后监测时应当结合影像学检查。对不同大小肿瘤HCC患者血清AFP水平进行分析显示AFP水平的高低与肿瘤大小相关, AFP水平可以在一定程度上反映肿瘤的大小。同时AFP水平与肿瘤数目相关, 多肿瘤结节的HCC患者血清AFP水平高于单肿瘤结节HCC患者。对不同TNM 分期HCC患者血清AFP水平分析显示TNM Ⅲ～Ⅳ期的患者血清AFP水平高于Ⅰ期和Ⅱ期患者。提示AFP水平可以反映病期的早晚。但小肝癌、早期肝癌AFP水平较低, 因此AFP对小肝癌、早期肝癌的诊断预测灵敏度低, 不是一个好的早期诊断指标, 有必要对新的肝癌诊断标记物进行研究, 与AFP一起应用,提高HCC, 尤其是AFP阴性肝癌、小肝癌及早期肝癌的诊断准确率和早期诊断率, 从而提高HCC的预后。

综上, AFP在HCC 临床诊断中具有重要价值,但对其要有综合和客观的认识和评价, 这是发挥其临床诊断价值的重要前提。