什么是原发性骨髓纤维化症？

一、病因

近年来，发现一组与结缔组织增生有关的生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)，巨核细胞衍生生长因子(MKDGF)、上皮生长因子（EGF）及β转化生长因子（β-TGF）在巨核细胞中合成，储存在血小板的α颗粒中。PMF有无效性巨核细胞生成，破坏巨核细胞释放出大量PDGF、EGF、及β-TGF等协同刺激纤维细胞的增生，分泌胶原，同时释放出血小板因子。后者抑制胶原酶的活性，使胶原降解减少，导致骨纤的形成。当甲状旁腺功能或维生素D代谢紊乱时，也可导致骨髓纤维化。

二、临床表现

起病缓慢，部分患者诊断时无自觉症状或仅表现有乏力、多汗、消瘦、体重减轻及脾大引起上腹闷胀感等。严重的患者可有骨痛、发热、贫血、出血；因高尿酸血症有少数患者可引起肾结石及部分引起痛风性关节炎。个别患者因耳骨硬化可致听力减退。发热多数可因感染引起，可有原因不明腹泻。由于髓外造血可引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾大。约有10％～20％的病例合并肝硬化，由于肝血窦周围血管阻塞及肝窦髓外造血引起门静脉血流量增加所致。少数患者由于无效红细胞生成可有黄疸。

三、检查

1、血象：大多数患者就诊时均有轻重不等的贫血，晚期可有严重的贫血，通常属于正细胞、正色素型。成熟红细胞有显著泪滴样改变及异形。可继发叶酸缺乏，此外，血容量相对增多，以及红细胞无效生成。网织红细胞计数轻度增多，在2％～5％；约70％的患者，外周血中出现幼粒、幼红细胞也是本病的特征之一。白细胞计数增加，一般在（10～30）×109/L，很少超过50×109/L，少数患者白细胞计数可减少到（2～4）×109/L。分类中以成熟中性粒细胞为主，也可见到中幼粒细、晚幼粒细胞，甚至原粒细胞和早幼粒细胞。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞轻度增加。血小板计数高低不一，约1/3病例血小板增加，个别可达1000×109/L。外周血中可见到大而畸形的血小板，偶见巨核细胞碎片或巨核细胞。血小板功能有缺陷。

2、骨髓穿刺涂片及活检：骨髓穿刺约有1/3的病例“干抽”现象。骨髓涂片有核细胞常增生低下，也可为增生象。骨髓活检见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据。

3、脾穿刺涂片：脾穿刺涂片显示淋巴细胞和粒、红、巨核三系细胞均增生。脾穿刺涂片诊断价值较大，但有出血的危险，必须慎重考虑。

4、肝穿刺与活检：如同脾一样有髓外造血。在肝窦中见到幼稚红细胞及巨核细胞；幼稚粒细胞在门脉区多见。

5、X线检查：部分病例X线检查有骨质硬化征象，骨质密度不均性增加，伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃”样改变；也可见到骨质疏松，新骨形成及骨膜花边样增厚。骨质变化好发于长骨的干骺端、脊椎、骨盆、下肢的长骨、肱骨、肋骨等尤为明显，部分病例也有颅骨变化。

6、放射性核素骨髓扫描：放射性胶体（99锝、52铁、111铟等）为骨内红髓、脾、肝等扫描摄取而出现放射性浓集区。骨髓纤维化的患者，肝、脾髓外造血区累积了大量放射核素，长骨近端等有纤维组织增生改变的红髓则不能显示放射浓集区。

7、染色体检测：约半数染色体不正常，常见的为C组染色体呈三体，也可有del（13q），del（20q）。未见到Ph染色体。

8、其他：血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶、维生素B12及组胺均见增高。2/3的慢性病例血清碱性磷酸酶因骨病改变增加。但随着病程进展逐渐降低。

四、诊断

2008年WHO提出的诊断标准：

1、主要标准：①巨核细胞增生和聚集伴异形（巨核细胞大小不一，核浆比例不一致，染色质浓集，球状或不规则折叠），常伴网状或（和）胶原纤维增生。如网状纤维增生缺如，巨核细胞的改变必须伴有骨髓细胞的增生，主要是粒系增生，红系增生减少（纤维化前期）；②除外PV、BCR-ABL1（+）CML、MDS或其他髓系肿瘤；③有JAK2V617突变或其他克隆性标记（如MPLW515K/L），如缺乏克隆性标记，则需除外感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎症性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴系肿瘤、转移性肿瘤或慢性中毒性骨髓病。

2、次要标准：①幼粒幼红细胞；②血清LDH水平增高；③贫血；④脾大。

符合三项主要标准和两项次要标准可以诊断。

五、治疗

目前对骨髓纤维化的治疗缺少特效的措施。治疗应根据骨髓纤维化组织增生的程度及临床表现，给予相应的措施。治疗的目的主要为改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所致的压迫症状。

1、纠正贫血

雄激素及蛋白和合成剂有改善骨髓造血功能的作用。约有50％的患者对雄激素有较好的疗效，部分患者还可使白细胞和血小板增多；肝病者慎用。丙酸睾酮隔日肌肉注射，也可用长效的庚酸睾酮肌肉注射，或口服司坦唑醇、羟基雄酮、羟甲雄烯异f唑等。

2、细胞毒药物治疗

可以抑制骨髓造血组织的异常增殖，同时可以抑制免疫发病机制；从而防止骨髓纤维组织的进一步发展。一般用于脾大，骨髓处于增生阶段，周围血细胞稍多的病例。常用的有①苯丁酸氮芥联合泼尼松，以保持血红蛋白较好的水平和减轻脾大。②羟基脲，密切观察脾大和白细胞、血小板数。少数患者用药一年内可以改善症状。③白消安或6-巯基嘌呤（6-TG），6～9周后肝、脾可缩小，血红蛋白增加。

3、脾切除术

脾是本病主要髓外造血器官，有10％～25％患者脾切除后可引起肝迅速肿大，血小板显著增高及感染的危险。因此，脾切除术一般仅限于：①巨脾有明显压迫症状或出现脾梗死引起的持续性疼痛。②由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。③伴有门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血者。对血小板数偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌证。

4、脾区照射

对明显脾大者，照射后可使症状减轻，脾缩小，但疗效短暂，4～6个月后脾又肿大，且有使周围血象进一步降低的副作用。

5、干扰素-α

有抑制正常粒系祖细胞和巨核细胞增殖作用，常用α-2b干扰素治疗，但仅少数病例临床症状及体征取得一定程度的缓解。

6、1,25二羟维生素D3

体外1,25二羟维生素D3可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核细胞及巨噬细胞转化，从而促进胶原纤维形成减少及裂解增加。

7、造血干细胞移植

进来认为造血干细胞移植是有希望的治疗。同基因或异基因移植均可以改变骨髓纤维化的进程，而且存在移植物抗纤维化的作用。

8、其他

有报告用大剂量甲泼尼龙治疗，可使贫血改善、脾缩小。继而口服泼尼松维持，渐减量停药。