风湿免疫性疾病主要累及育龄期女性,故妊娠是风湿免疫性疾病诊治不可回避的问题。除炎性关节炎之外,多数活动性风湿免疫性疾病患者妊娠均可引起病情恶化,先兆子痛等严重的产科并发症和胎儿不良结局的发生率增加。因此关键在于妊娠前保证风湿免疫性疾病的病情得到良好控制。另外,治疗风湿免疫性疾病所必需的多种抗炎药和免疫抑制剂可能导致患者不孕不育和胎儿不良结局。本文对风湿免疫性疾病妊娠相关合并症和妊娠及哺乳期安全用药进行综述。
妊娠对风湿免疫性疾病的影响
系统性红斑狼疮
尽管存在争议,一般认为,妊娠期间约有50％的系统性红斑狼疮(SLE)，患者病情会复发或加重，并且在妊娠的各个阶段和产后3月内均可出现。SLE反复复发、肾脏受累以及受孕前6月内有SLE病情活动者，妊娠期间SEL复发的危险性明显增加。另外,很多患者妊娠期病情复发与停用治疗药物有关。多数复发者病情较轻，以皮肤表现和关节炎最为多见，应用小剂量激素以及羟氯喹、硫唑嘌呤等较弱的免疫抑制剂即可控制病情。10％一40％的患者合并血小板减少。重度活动SLE占15％一30％，主要表现为肾脏和中枢神经系统受累。合并高血压是导致SLE患者妊娠产科不良结局发生率增高的重要原因。合并肺动脉高压者，妊娠期间死亡率高达50％，应当引起重视。
抗磷脂综合征
妊娠本身和抗磷脂抗体均会增加患者各种动静脉血栓形成的风险，抗磷脂综合征(APS)患者需口服小剂量阿斯匹林，甚至需要用肝素进行抗凝治疗。APS
临床表现之一是血小板减少，进行性血小板降低通常提示急性血栓形成，但少数情况下与肝素治疗有关。APS患者尤其容易出现先兆子痫，并且常常表现严重。例如在前20周的妊早期即已发作，或是先兆子痫反复复发。其原因可能与胎盘多发血栓形成、胎盘梗死、子宫胎盘功能不全有关。部分轻症的先兆子痫患者通过卧床休息和进行抗高血压治疗即可以得到缓解，但对于顽固病例和已出现子痫者，应及时终止妊娠。APS患者出现溶血、肝酶升高及血小板减少综合征的比例也高于正常人群，且病情更严重，通常需要进行激素治疗甚至终止妊娠，血浆置换可使病情得到缓解。
系统性血管炎
和SLE类似，病情活动时妊娠母婴死亡率增高，因此鉴别先兆子痫和肾血管炎活动十分重要。妊娠还可增加白塞病患者血栓形成的风险。
系统性硬化症
受孕时病情稳定的系统性硬化症（SSc）患者在妊娠期间通常并不恶化，但
在产后病情可能发展。妊娠期SSc的临床表现可类似正常妊娠反应，如胃食管返流和劳力性呼吸困难等。食道受累者妊娠期间呕吐可能会导致责门黏膜撕裂，造成危及生命的大出血。妊娠后期，由于子宫增大，劳力性呼吸困难可显著加重；此时应警惕肺动脉高压恶化；心输出量增加，雷诺现象可得到缓解；皮肤硬化通常也有改善，但产后常恶化。SSc最严重的并发症是肾危象和继发性高血压，且
病程小于5年者常见。SSc与先兆子痫和HELLP综合征不易鉴别，较难控制。一般选用尼非地平控制血压，紧急情况下为挽救生命可应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)类药物，尽管该类药物可能导致胎儿先天畸形和肾功能不全。与先兆子痫相反，分娩并不能改善高血压和肾危象。既往妊娠期间曾出现过肾危象的患者在病情稳定之前应避免再次妊娠,一般需要间隔3一5年的时间。
类风湿关节炎和脊柱关节病
与SLE相反,75％一95％的类风湿关节炎（AR)患者妊娠期间病情显著缓解,而产后可能复发或新发。这可能是由于SEL以体液免疫反应(Th2型)为主导,而AR则更多由细胞反应(Thl型)所诱发。妊娠时由于内源性雌激素的作用，Th2型反应增加，导致IL-4和IL-10的过度表达，增加了SLE的自身抗体反应；而Th2对AR则具有免疫抑制作用。同时，妊娠期间关节滑液内的多核白细胞功能受到a一胎蛋白的抑制,从而减轻了滑膜炎症。产后AR的复发可能与妊娠相关的免疫调节激素的减少所致，也可能与泌乳素水平升高所引起的促炎作用有关。25％的严重脊柱关节病患者在妊娠期间病情恶化，但很难区分是妊娠期间脊柱活动的机械变化还是炎症活动所致。
风湿免疫性疾病对生育功能的影响
尽管SLE患者具备生育功能，但研究显示SEL患者在疾病诊断前后的妊娠率与正常人群相比明显降低(2.11％:3.4％)。病情活动、接受大剂量激素治疗的SEL患者可出现月经周期紊乱和无排卵周期；狼疮性肾炎继发的终末期肾功能衰竭可引起闭经，其原因可能是自身免疫性反应或由环磷酰胺引起的卵巢早衰；合并APS者可能会因并发卵巢静脉血栓而影响受孕。
RA、强直性脊柱炎、血管炎和SSc对生育功能没有直接影响。干燥综合征（SS)与子宫内膜异位症存在相关性，严重者可能导致不孕，但原发性SSc多在育龄期后发病。
风湿免疫性疾病对妊娠结局的影响
与正常人群相比，SLE患者妊娠有更高的死产、流产和早产率；先兆子痫和剖宫产的比率增高；胎儿宫内发育迟缓的危险性也会增高。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和抗磷脂抗体阳性者的危险性将会增加。APS特征性的表现为习惯性早期流产，胎盘植人失败、宫内发育迟缓和早产的发生率增高，这可能与抗磷脂抗体对阴离子磷脂的作用和糖蛋白对滋养层的作用有关。另外，APS继发血栓的形成会累及胎盘，造成胎盘缺血梗死和胎盘功能不全，这也是出现宫内发育迟缓的原因之一。血管炎和系统性硬化患者妊娠也常会出现早产。
风湿免疫性疾病对新生儿的影响
母体自身抗体在妊娠16周以后可以经胎盘进入胎儿血液循环系统，引起胎儿自身免疫性疾病。SLE和SS成为最易由母亲传递给胎儿的风湿性疾病。这些胎儿出生后可发生新生儿狼疮综合征，表现为一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少和肝功能异常等。其中皮疹最为常见，典型的皮疹表现为与成人亚急性皮肤狼疮类似的环状或椭圆形脱屑性红斑。先天性心脏传导阻滞(CHB)是最严重的表现，其死亡率高达20％；在存活的新生儿中，也会有67％的患儿需要植人永久性心脏起搏器。出生6月后，婴儿体内母体来源的自身抗体会完全降解，病情会随之缓解，但房室传导阻滞多不可逆转。有半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断结缔组织病，但后者至少有一半会在未来10年后发生SS或SLE。血管炎和APS也有类似的母婴传播的报道。
抗风湿药物对妊娠的影响
妊娠期间停用治疗药物是导致狼疮等风湿免疫性疾病复发的重要原因，但很多药物均有明显的致畸性和性腺抑制作用，选择正确的药物种类和适当的剂量是妊娠期维持治疗和防止病情活动的重要措施。目前关于药物安全性的数据主要来源于体外实验和动物实验，临床资料多来自非风湿免疫性疾病的研究，或证据级别很低的个案报道。
糖皮质激素
泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙在胎盘内转化为无活性物质时，仅有不到10％的活性药物进入胎儿血液循环系统，不会增加胎儿先天畸形的发生率，有报道可使低体重儿出生率增加。泼尼松≥10mg/d的量可能增加先兆子痫、妊娠高血压综合征、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破的发生率，大剂量激素还可导致新生儿白内障和肾上腺抑制，因此尽可能维持激素的最小剂量是治疗的关键。倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育，因此不适于妊娠时常规应用，但对促进早产儿的肺成熟或治疗胎儿心肌炎有潜在的益处。
非甾体抗炎药
非选择性和选择性环氧化物酶(COX)抑制剂可影响排卵、胚胎植人和胎盘循环，从而引起不孕和流产。用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大。大规模的临床研究未发现阿司匹林和非选择性COX抑制剂会增加胎儿先天畸形的发生率，在妊娠早期可安全应用。但在妊娠中后期，由于非甾体抗炎药有阻断前列环素的合成，抑制其扩张血管和收缩平滑肌的作用，故可造成新生儿肺动脉高压、动脉导管早闭和肾脏灌注减少，并可引起母亲孕期和产程的延长。选择性COX抑制剂在妊娠早期的应用缺乏有力的数据支持，在妊娠中晚期的不良反应与非选择性抑制剂相比较轻。小剂量阿司匹林(325mg/d)在整个孕期均可安全应用，尤
其适用于APS患者，其机制可能是通过抗血栓、抗补体以及抑制病理性凋亡等作用而减少流产的发生率。
免疫抑制剂
据报道接受环磷酰胺治疗的严重狼疮性肾炎患者发生卵巢早衰的比率为11％一59％，其风险取决于开始治疗时的年龄、药物的剂量累积以及给药途径。对于应用环磷酰胺的女性患者，预防闭经和不孕的最好办法是同时使用合成的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH一a)，这样可使卵巢早衰发生率由30％降至5％。甲氨蝶吟、来氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺胺嘧啶等药物均不影响女性的生育功能,
但柳氮磺胺嘧啶可使精子减少，造成男性不育，且补充叶酸无效，但停药2个月后即可恢复。
各种剂量的环磷酰胺均有明显的致畸作用。妊娠早期用药能导致胎儿脑、颜面、肢体和内脏器官的广泛畸形，中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产的发生，停药3个月后可考虑受孕。甲氨蝶吟和来氟米特干扰叶酸代谢，影响中枢神经系统和骨骼发育，妊娠期禁用。吗替麦考酚醋可显著增加流产率和胎儿发育异常，妊娠期禁用,
且因其半衰期长,存在肝肠循环,孕前应至少停药。
常规剂量的硫唑嘌呤(每天2mg/kg)、柳氮磺胺嘧啶(2g/d)、氯喹(250mg/d)和羟氯喹(200-400)mg/d)在妊娠期均可安全应用，超过_上述剂量则有胎儿发育异常的个案报道。环抱素A在临床研究中未发现致畸作用，但动物试验提示每天25-100mg/kg的剂量可能有胚胎毒性，在随诊研究中有少数婴儿期淋巴细胞成熟障碍和儿童期智力发育迟缓的报道。推荐在妊娠期间维持最低有效剂量，并随时监测血压和肾功能。
生物制剂
新型生物制剂中，仅依那西普和英夫利昔单抗有妊娠期应用的少量报道，并未发现显著的胎儿毒性，但数据很少，尚不足以肯定其安全性。
喃乳期用药的影响
激素在乳汁中分泌量极少，即使服用80m/d泼尼松的患者，乳汁中药物浓度也仅有血药浓度的5％一25％，远低于内源性皮质醇的分泌量，但泼尼松用量大于40mg/d则推荐服药4小时后再哺乳。地塞米松和倍他米松缺少研究数据。多数非甾体抗炎药和氯喹/羌氯喹乳汁内含量很少，哺乳期用药未发现明确的不良反应。人免疫球蛋白允许在哺乳期用药。柳氮磺胺嘧啶哺乳期用药有腹泻和皮疹的报道，有高胆红素血症和葡萄糖一6一磷酸脱氢酶缺乏的早产儿和患儿应避免在哺乳期使用，但对健康足月的新生儿无影响。环磷酞胺在乳汁内有分泌，曾有抑制婴儿造血功能的报道，哺乳时不推荐使用。甲氨蝶吟、硫唑嘌呤和环抱素A在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯以及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不清楚。
小 结
妊娠对不同的风湿免疫性疾病有不同的影响。妊娠常促使SEL和系统性血管炎患者疾病复发，而对RA患者妊娠则可使其病情保持多年缓解。SEL、APS、系统性血管炎、pSS和SSc等患者与妊娠相关的并发症和母婴死亡率均较正常人群增多，因此病情活动期间应避免受孕。环磷酞胺等多种抗风湿免疫性疾病药物可能造成患者不孕或胎儿畸形，但小剂量阿司匹林、激素和环抱素A以及常规剂量的硫唑嘌呤、柳氮磺胺嘧啶和氯喹、羟氯喹在妊娠期的安全性有一定数据支持。尽管风湿免疫性疾病合并妊娠大大增加了病情的复杂程度和治疗难度，使得很多患者放弃了生育的机会。然而，妊娠前详细评估、正规治疗，保证在疾病稳定时受孕；妊娠期、围产期及产后哺乳期严密监测、正确用药，将有望使风湿免疫性疾病患者顺利妊娠并分娩健康的后代成为现实。
