肺部真菌病
一、概述
近年来，侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)呈持续增多趋势，这与人类平均寿命延长，肿瘤化疗、艾滋病、器官移植等免疫缺陷患者增多，以及介入治疗、广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛应用密切相关。一旦发生IFI，应尽早进行抗真菌治疗，这是降低IFI病死率的关键。但IFI临床诊断不易，往往被误诊为细菌性感染，或仅凭痰培养分离出真菌而做出诊断，造成漏诊或过诊。而对于抗真菌治疗，不合理用药亦较常见。
IFI是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往曾称为深部真菌感染或系统性真菌感染(SFI)，目前建议统称为IFI。IFI中最常见的种类是侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection，IPFI)，是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。但需要注意的是，IPFI不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植;后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。所以有人建议采用侵袭性真菌病(invasive fungal diseases，IFD)来替代IFI，前者的概念更广，涵盖了IFI和由真菌引起变态反性疾病、真菌球等寄殖状态等。同样，IPFI也相应建议称为IPFD，后者可分为原发性和继发性2种类型，前者是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病，而后者是指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌病，在临床上较为常见。
【病原体】
真菌(fungus)是一类有细胞壁和典型细胞核结构，能进行有性或无性繁殖的一类真核细胞型微生物。大部分真菌为多细胞，少数真菌是单细胞;细胞质内有内质网、线粒体高尔基体;细胞核有核膜和核仁，并有DNA与组蛋白结成的线染色体。单细胞真菌包括酵母型和类酵母型真菌;前者以芽生方式繁殖，不产生菌丝;类酵母型真菌的延长的芽管不与母细胞脱落而形成假菌丝。多细胞真菌形态稍复杂，主要由菌丝和孢子组成;菌丝形态是真菌分类重要标志之一，按菌丝功能可分为为营养菌丝体、气生菌丝体、生殖菌丝体三种;孢子是由生殖菌丝产生的一种繁殖体。部分真菌在细胞壁外有一层粘液，其化学成分和功能与细胞壁截然不同，例如新生隐球菌的荚膜在电镜下可见到3~4nm的微细纤维，呈放射状伸出细胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化学成分，此荚膜与新生隐球菌的致病性密切相关。真菌成分与细菌不同，多糖占80％~90％，有少量蛋白质、脂质和无机盐类。细胞壁由几丁质(chitin)微细纤维骨架和其缝隙中的基质组成，几丁质是N-乙酰-D氨基葡萄糖的直链多聚体。丝状真菌的几丁质质含量较多，这有利于菌丝的生长。基质由多种多糖组成，大多与蛋白质构成复合物;其中以甘露聚糖蛋白复合物最多。细胞壁内层含有麦角固醇的细胞膜是两性霉素、丙烯胺类和咪唑类抗真菌药物作用场所。
真菌培养对营养要求不高，需较高的湿度和氧，常用沙保培养基，但生长速度缓慢，一般需要1~4周才能形成菌落;菌落有三种类型：①酵母型菌落：较细菌菌落大而厚，外观润湿和致密，多为乳白色，少数是粉色。因多数单细胞真菌的菌落是酵母型菌落，所以镜下检查见圆形或卵圆形单细胞。②类酵母型菌落：单细胞真菌以出芽方式繁殖，白假丝酵母菌等少数菌种的芽管延长且不与母细胞脱离而形成假菌丝，假菌丝可伸入培养基。③丝状菌落：多细胞真菌都形成丝状菌落，较细菌和放线菌的菌落大而质地疏松，呈绒毛状、毡状、棉絮状，因菌丝深入生长故菌落与培养基紧密相连，不易被挑起。镜检见菌丝体，部分菌丝有孢子生长。菌落形态、颜色、结构是真菌菌种鉴定的参考。
真菌菌丝和孢子对热的抵抗力都不强，60℃~70℃加热一小时均可被杀死，而对干燥、阳光、紫外线和一些消毒剂都有抵抗力;但对2.5％碘酒和10％甲醛较敏感。了解真菌结构有助于阐明其致病机制，并为真菌病临床诊断、治疗和预防提供信息或依据。
能引起人类疾病的真菌约有数百种。
【临床表现】
肺部真菌感染常继发于严重的原发病，症状、体征常无特征性，可有以下临床表现：(1)流感样症状：表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关节痛、肌痛等;(2)隐匿性感染：无明显的症状和体征，可自愈;(3)肺部表现：①肺炎或支气管炎：最常见，与一般细菌性肺炎难以鉴别。可有发热、咳嗽、咯白色粘稠痰或黄脓痰等症状，肺部可闻及湿性罗音，可伴有少至中量胸液;②肺结核样表现：组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病和奴卡菌病的临床表现有时酷似肺结核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”;③肺脓肿和脓胸：常急性起病，可有寒战、高热(多呈驰张热)、咳嗽、咯粘液脓性痰，有时痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。放线菌病和奴卡菌病所致脓胸均易在胸壁上形成窦道;④肿瘤样表现：如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破坏肋骨与椎骨，似转移癌之骨质破坏;⑤肺栓塞和肺梗塞：如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症;⑥其它：可引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。
IPFI的影像学表现大致可分为以下几种类型：①肺炎型，显示中下肺野小片或大片状阴影，可累及多个肺段或肺叶，多见于白色念珠菌和曲霉感染。②肿块型，显示炎性肿块、呈孤立病灶、类似肿瘤，多见于隐球菌、组织胞浆菌等。③曲霉球，由曲霉菌丝和纤维粘液混合而成，寄生在肺空洞内或囊状扩张的支气管内，呈圆形或椭圆形，曲霉菌球与囊腔之间形成半月形或新月形的透亮区，为慢性曲霉感染的典型影像学表现。④胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或经血行播散侵犯胸膜所致，有胸腔积液和(或)胸膜增厚等表现，主要为白色念珠菌，其次为热带念珠菌感染。⑤粟粒型，X线或CT显示粟粒样改变，多以中下肺为主，大小不等，多见于组织胞浆菌、隐球菌和念珠菌等感染。
从上述影像学表现可以看出，IPFI的改变并没有特异性。但侵袭性肺曲霉感染有其特点，其发病的病理基础是曲霉侵犯肺小血管，形成出血性肺梗塞，可以出现典型的影像学改变。其机理是，当肺小血管梗塞后局部形成肺结节或实变病灶，常位于肺外周近胸膜处，肺部呈单发或多发病灶，病灶周围出血，在影像学上表现为晕轮征;约10~15天后肺结节病灶或肺实变区开始液化、坏死，影像学上出现空洞或新月征。上述表现在感染的急性期经常可见，而CT是发现肺部曲霉病强有力的武器，可以作为诊断侵袭性肺曲霉感染的主要诊断依据之一。因此，在已出现临床迹象的高危患者，应尽早进行胸部CT检查，及时作出诊断是患者救治成功的关键。此外，影像学上两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，同时伴有低氧血症，应高度警惕肺孢子菌感染。
