个体化用药--治疗药物监测问答

提问

1、某患者咨询：长期服用某药物发现并没有初期治疗效果好，常规剂量疗效也不明显，反而会出现一些副反应，这是为什么，应该怎么办？

答：此情况的出现是因为长期用药产生了耐药性，代谢后的残留药物在体内堆积从而产生副反应。由于个体差异，即使同一种药物对不同患者的疗效也会有所不同，药物疗效与副反应更多的取决于血药浓度而非剂量和服药时间。河南省人民医院药剂科赵宁民

当患者出现给药剂量已达到常规剂量仍不能控制病情时，首先应该监测治疗药物血药浓度明确治疗药物是否达到有效的血药浓度。根据科学的数据，药师和医师为患者设计个体化给药方案，使治疗药物达到最佳水平，保障患者安全合理用药。

提问

2、治疗药物血药浓度监测是什么？进行此项监测有什么作用？

答：治疗药物监测 (简称TDM)是近20年在医学领域内崛起的一门新的分支，其通过测定血液（体液）中药物的浓度，利用药代动力学的原理和计算机手段，使临床给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少毒副反应，同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。

为使治疗药物达到最佳水平，现代化治疗用药遵循“个体化”原则，就是医师根据不同患者个体选择适合个体的最佳给药治疗方案。治疗药物血药浓度监测核心就是实现临床个体化给药，它能使医师更直观的了解患者特定给药剂量下疗效不佳的原因，给予标准药物治疗剂量仍出现药物毒副反应的原因，以及判断患者服药依从性，及时发现患者在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而为优化患者个体化治疗方案提供科学依据。

提问

3、血药浓度监测有必要吗？

答：药物的疗效与不良反应主要取决于血药浓度而并非药物的用量。下面据个例子：

苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系

血药浓度

10～20

20～30

30～40

＞40

临床效应

有效

眼球震颤

运动失调

精神异常

阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系

血药浓度

50～100

＞250

350～400

550～850

800～1100

1250～1500

1600～1800

临床效应

镇痛

抗风湿

抗炎

轻度中毒

中度中毒

重度中毒

死亡

由此可见血药浓度决定着药品所产生的疗效和所产生的不良反应，适当的血药浓度将会使疗效最佳化、不良反应最小化。

提问

4、什么样的用药患者需要进行血药浓度监测？

答：

1、服用治疗指数低、安全范围窄、毒付作用强药物的患者，如：地高辛；

2、服用非线性代谢，消除速率与剂量有关药物的患者，如：苯妥英；

3、长期用药产生耐药性及血药浓度可能发生异常变化者，如：丙戊酸；

4、心、肝、肾、肠道疾病引起显著变化者，如：肝、肾功能损伤者，器官移植受者等；

5、联合多种药物治疗，因药物间相互作用引起机体对药物吸收、分布、代谢及排泄过程发生改变者，如：合用肝药酶诱导剂/抑制剂（苯巴比妥/氯霉素）；

6、常规剂量下出现严重毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为由药物引起的医疗事故提供依据时。

提问

5、服用上述药物的患者应怎样进行治疗药物血药浓度监测？做监测前需注意些什么？

答：医师为患者设计给药方案时，若涉及到此类药物医师会告知患者需定期进行血药浓度监测，保证患者用药安全有效；患者也可以自行向医师提出监测要求，请医师开具监测申请单。治疗药物血药浓度监测均在医院临床药学室进行，由专业药师为患者服务。

进行血药浓度监测采样一般为血液，时间均为清晨服药前空腹采血，个别药物也有相应的不同要求。这些注意点临床药学室专业药师会清楚的告知患者。

提问

6、河南省人民医院现在能否进行此项监测？具体监测药物项目有哪些？

答：河南省人民医院药学部临床药学室已开展治疗药物血药浓度监测业务20余年，科室拥有专业技术人才和先进的监测设备，采用国际较新的监测方法，目前开展了万古霉素、庆大霉素、环孢霉素、他克莫司、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、地高辛、茶碱和苯妥英钠等10余种药物的血药浓度监测。详细地址在河南省人民医院门诊东区负一楼草药房西边大门向里20米联系电话：0371-65897521。此项监测业务的开展大大提升了我院患者用药疗效最佳化，减少了药物不良反应，同时也为患者节省治疗费用。针对外地需进行TDM患者，科室特提供“免费短信通知结果”的贴心服务，让患者可以当天安心回家，结果随后而达！

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7、如果同时吃好几种药是否还需要检测血药浓度？

答：在临床上患者常伴有其他基础疾病或多种并发症，其治疗方案涉及多种药物的联合应用，所以应注意药物相互作用的影响。下面就以环孢素A为例子谈一下药物相互作用的影响。

环孢素A主要用于预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、心肺和胰肺联合移植，其最常见的严重毒副作用是肝肾功能损伤，而且其毒副作用和血药浓度相关。

抗癫痫药如巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英钠、扑米酮与环孢素A合用后，能加速环孢素A的代谢，使其血药浓度下降。联苯双酯、新青霉素III、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、磺胺甲基异恶唑静脉注射剂、酰氨咪嗪等与环孢素合用时，亦可降低环孢素的血药浓度。

促胃动力药，如西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立酮与环孢素A合用可加速环孢素A的胃排空，缩短环孢素A在胃内的滞留，使环孢素A很快进行肝肠循环，环孢素A血药浓度升高。西咪替丁、雷尼替丁能抑制胃酸分泌，能抑制环孢素A代谢使环孢素A血药浓度升高。奥美拉唑、兰索拉唑、氯喹、大环内酯类抗生素（红霉素、交沙霉素、普那霉素）、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑、地尔硫、尼卡地平、维拉帕米、口服避孕药、达那唑、甲泼尼龙（高剂量）、别嘌醇、胺碘酮、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮等与环孢素合用时，也可升高环孢素的血药浓度。

由上可知，环孢素A同其他药物联合应用是血药浓度是变化的，所以有并用其他药品的患者更需监测血药浓度。

提问

8、药物体内过程与血液中的药物的关系如何？

答：药物体内过程与血液中的药物的关系见下图：

提问

9、血药浓度检测取得的效果如何？

答：多年来，国内外已经充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:

例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。

提问

10、可否举几个临床实例来说明血药浓度检测的意义？

答：实例1：47岁，62kg，男性。诊断为支气管肺癌，原发性、中央型、左肺、低分化，已行2次化疗。入院后患者持续高热，体温达39.5℃。血培养结果为金黄色葡萄球菌，给予万古霉素，0.5 g，q8h，静脉滴注。用药后监测万古霉素血药浓度，血药浓度结果显示谷浓度4.1 μg/mL（有效浓度范围5～15μg/mL），峰浓度16.2μg/mL（有效浓度范围25～40 μg/mL）。药师根据血药浓度结果建议加大用量，将用法改为0.5 g，q6h，静脉滴注60 min。再次监测血药浓度，结果显示谷浓度10.7μg/mL，峰浓度31.2 μg/mL。4 天后患者体温恢复正常，感染得到控制。

实例2： 66岁，61kg，男。诊断支气管哮喘，氨茶碱为100mg, q8h。患者测谷浓度为20.4 μg/mL。临床表现为恶心、呕吐，测峰浓度为30.1 μg/mL，远远超出了安全范围，查阅病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌呤醇0.1g，tid，于是调整用药方案改氨茶碱为50mg, q8h。三天后复查，峰值16.2 μg/mL，谷值15.1 μg/mL，症状控制良好。本例中，别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性（氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶），致使茶碱清除率降低，引起茶碱血浓度升高。

实例3：15岁，37kg，男。4月前首次出现癫痫大发作，服苯妥英钠0.3g/d。近1周来患者表现精神不振，懒言少语，问之不答，纳差，头晕等症状。由于基本检查指标基本正常，病因难以查找，难以确诊用药。入院治疗，查苯妥英钠血药浓度54.2μg/mL（有效浓度范围10～20μg/mL），初步诊断为：苯妥英钠中毒。停药5天后再查血药浓度降至38.1μg/mL，此时患者精神明显较前好转，能对话。出院后改服苯妥英钠剂量0.2g/d，1月后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为14.5μg/mL。