在国内外糖尿病指南中，专家一致推荐二甲双胍作为糖尿病治疗体系中的首选药物，而在临床实践中不少患者对二甲双胍有许多误解，本文将从糖尿病与冠心病的关系角度去评价二甲双胍在糖尿病诊疗体系中的重要地位。
一、糖尿病是冠心病的等危症
糖尿病是冠心病的等危症这一观点已经深入人心，尤其是从事糖尿病及心内科的医务人员更是如此。这一观点源于广泛的循证证据。首先是2003年由Bartnik M教授牵头的欧洲心脏病研究横断面调查，该研究汇聚了欧洲25个国家110个研究中心的近5000例冠心病患者，结果表明有71％的冠心病患者合并高血糖，其中新诊断的糖尿病占12％，而空腹血糖异常及葡萄糖耐量减低的占28％，已知糖尿病的占31％。
国内2005年由胡大一教授牵头的对国内7个城市52家医院3513例冠心病患者进行同样的横断面调查，结果表明，有77％的冠心病患者伴有高血糖，有半数以上的高血压患者也伴有高血糖。同时发现急诊入院者和择期入院者的高血糖的比例相近，这表明并不是心肌梗死导致的应激状态引发高血糖。这两项研究说明在冠心病群体中高血糖占有很高的比例，提示高血糖可能在冠心病的发生发展中起着重要的作用。
另一方面从2型糖尿病的转归角度来分析，大量的循证证据证明有70％的2型糖尿病患者死于心血管病，2型糖尿病冠心病死亡危险性较非糖尿病者高2-4倍。同时有的研究表明心脏支架手术后的糖尿病患者一年内心血管事件的发生率明显高于非糖尿病患者，同时远期生存率明显低于非糖尿病患者。
最著名的研究是芬兰的East-West研究，共入选1373例非糖尿病患者以及1059例糖尿病患者，对其随访7年并比较两组患者致死性与非致死性心肌梗死的发生率。结果显示，在校正性别与年龄之后，先前无心肌梗死病史的糖尿病患者与具有心肌梗死病史的非糖尿病患者冠心病死亡的危险性相同。后续随访18年后表明合并糖尿病的人群冠心病及急性心梗的死亡率明显增高。糖尿病是冠心病的等危症的概念就是这样形成的。
二、强化降糖与心血管获益
如上所述，既然糖尿病与心血管风险联系如此紧密，那么认真控制血糖就应该能在很大程度上预防冠心病事件发生的风险，从逻辑上来讲应该没问题。但接下来的一系列循证研究结果却对这一逻辑推理提出了巨大质疑，结果并不尽如人意甚至有相悖的结论出现，使人们的科研及临床思维陷入了混乱。
首先是针对1型糖尿病的里程碑式的研究--糖尿病控制与并发症研究(DCCT)，在前6.5年的研究中看到了强化降糖对微血管并发症明显干预效应包括肾脏、眼底及周围神经病变，但未见到心血管等大血管病变的获益，也许与入选1型糖尿病的年龄较轻有关?关于2型糖尿病强化降糖与心血管事件的循证研究也表现为类似的结果。
首先是上世纪70年代对美国大学组糖尿病方案(UGDP)治疗的效果存在争议，即接受甲苯磺丁脲和二甲双胍治疗的患者，由于冠心病导致的死亡增多(1％/年)。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)就是在这样的背景下设计的,之所以具有里程碑式的意义，是因为该项目研究想要回答的问题是：强化血糖控制会减少微血管并发症吗?
强化降糖能减少糖尿病过高的大血管病变的发生率与病死率吗?用胰岛素、磺脲类药物及二甲双胍不同的降糖方式在疗效上有差别吗?磺脲类药物可能会干扰心肌缺血预适应,那么磺脲类药物降糖会不会反而增加心血管的病死率?胰岛素治疗具有抗动脉硬化的作用吗?同时该研究时间跨度为1977年-1997年(包括随访后续研究)，平均干预治疗时间为11年。
旨在观察强化血糖治疗(FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0％)与并发症之间的关联。结果在研究1 span=0年结束时强化治疗组与常规治疗组之间的HbA1c相差0.9％，发现了与DCCT类似的结果，即微血管病变尤其是白蛋白尿显著下降，却不能显著降低大血管疾病如心肌梗塞和中风的发病，糖尿病相关的死亡及全因死亡均无显著性差异。
但在超重人群的亚组研究中看到了二甲双胍治疗的优势，有411例接受常规治疗，1293例接受强化治疗，接受强化治疗组又进一步分为二甲双胍治疗组(342例)及胰岛素或磺脲类药物治疗组(951例)，与常规治疗相比超重人群使用二甲双胍治疗可以使糖尿病相关的终点下降32％(P=0.0023)，糖尿病相关死亡的风险下降42％(P=0.017)全因死亡的风险下降36％(P=0.011)，心肌梗死的风险下降39％(P=0.01)，均有统计学意义。
与胰岛素或磺脲类强化降糖方案比，二甲双胍治疗组除微血管病变无统计学意义外在大血管病变及任何糖尿病相关终点、全因死亡风险方面均有统计学意义，而胰岛素或磺脲类药物治疗未见到大血管病变的明显获益。进一步分析二甲双胍组治疗特点，发现二甲双胍治疗未增加体重、低血糖发生较少及空腹胰岛素水平无明显增加。提示二甲双胍的良好结局可能不仅仅与血糖降低有关。
随后的ACCORD研究试图将强化治疗组HbA1c控制在6.0％以下，标准治疗组将HbA1c控制在7.0％-7.9％之间，来进一步观察血糖控制与并发症的关系，结果在3.5年时就发现强化治疗组全因死亡风险明显大于常规治疗组而被迫停止，在内分泌领域引起轩然大波。
ADVANCE研究把强化降糖治疗组的HbA1c靶目标值定为6.5％，5.5年结束时标准治疗组HbA1c均值为7.3％，强化治疗组HbA1c为6.5％，相差0.8％，但仍未见到大血管病变的获益，全因死亡风险也无统计学差异。同样美国退伍军人研究VADT在长达11.5年的研究中，在强化治疗组与常规治疗组HbA1c相差较大的情况下(强化血糖治疗组HbA1c6.0％以下,标准组为8 - 9％ )仍然未见到心血管事件获益的证据。
以上循证证据使人们不得不反思不同的降糖模式在心血管保护方面的巨大差别，以及是不是低血糖事件或体重增加在强化治疗组抵消了血糖良好控制带来的益处?2009年英国剑桥大学Ray教授对2型糖尿病强化治疗有关的5项循证研究(ACOORD、ADVANCE、UKPDS VADT、PROACTIVE)进行了meta分析，发现在强化治疗组体重平均增加了2.5kg，而严重低血糖的发生率几乎翻番。
因此在2型糖尿病的心血管预防方面，降糖的价值可能略次于血压、血脂及体重的控制，尤其是肥胖的2型糖尿病防止使用增加体重及低血糖反应的药物可能是明智之举。
三、二甲双胍治疗作为2型糖尿病首选药物的循证依据
胍类的应用可以追溯到中世纪。1920~1950年期间，许多胍类衍生物如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。直到1957年，二甲双胍才首次在临床上应用。苯乙双胍和丁双胍由于乳酸酸中毒风险已撤离市场，目前双胍类制剂中仅有二甲双胍仍在临床上使用。
1995年纳入11项研究的荟萃分析证实了二甲双胍的疗效，同年二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗2型糖尿病。1998年UKPDS初步肯定了二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。
UKPDS研究发现，新诊断2型糖尿病患者接受二甲双胍治疗具有代谢记忆效应，经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32％和42％，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36％和39％，即使在研究结束后的随访阶段两组HbA1c的差别已经消失，在二甲双胍强化治疗组仍然可以看到持续的心血管获益。
有研究提示二甲双胍可降低新发心衰的发生率和提高心衰患者生存率。2012年一项针对35项研究的荟萃分析表明二甲双胍无论是单一治疗或联合其他药物治疗均可有效进一步降低HbA1c。PRESTO研究比较了二甲双胍与非胰岛素增敏剂类药物降糖模式的疗效，结果证实二甲双胍可以显著降低任何临床事件、心肌梗死及死亡风险。
值得注意的是SPREAD研究证实了我国2型糖尿病伴冠心病用二甲双胍治疗带来的益处，与格列吡嗪相比二甲双胍治疗使冠心病事件发生风险下降46％。诸多研究表明二甲双胍的降糖疗效存在剂量依赖效应(500～2000mg/d)，最佳有效剂量是2000mg/d，目前国人使用的剂量普遍不足，研究显示二甲双胍对于肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的降HbA1c疗效相当，国内外主要糖尿病指南均推荐，无论患者超重与否;
二甲双胍均是治疗2型糖尿病患者的首选用药。以上研究证据奠定了二甲双胍作为2型糖尿病一线用药的基石地位。虽然2014年发表了“阿卡波糖与二甲双胍起始治疗新诊断T2DM患者的疗效比较研究”首次证明了阿卡波糖与二甲双胍有相似的疗效和安全性，但目前关于阿卡波糖与二甲双胍具有相似心血管保护作用的证据仍不充分，因此目前阿卡波糖代替二甲双胍作为一线用药的循证证据尚不充分。
鉴于二甲双胍的良好心血管保护效应，国内外各大指南均指出，在无特殊禁忌证的前提下应当在2型糖尿病的整个治疗进程中保留二甲双胍。
二甲双胍作为一线用药的其他理由缘于它潜在的抗肿瘤效应，有大量的研究文献表明二甲双胍治疗可以改善2型糖尿病合并各种恶性肿瘤的结局，这一点还有待于进一步研究。
四、二甲双胍使用的注意事项
任何药物都不是完美的，二甲双胍也不例外，虽然被各大指南推至一线用药的地位，
但在具体的使用过程中应注意以下事项：
1、关于肾脏安全性：根据2014年中国糖尿病肾病防治专家共识认为一般在慢性肾病(CKD)3a期以上一般应该减少剂量，eGFR45 ml/(min・1.73 m2)时停用，因为肾功能衰竭时二甲双胍及乳酸易堆积。2014中国二甲双胍临床应用专家共识认为应通过估算肾小球滤过率(eGFR)水平调整用药：eGFR≥60 ml/(min・1.73 m2)可安全使用;eGFR 45～60 ml/(min・1.73 m2)谨慎使用;eGFR45 ml/(min・1.73 m2)停用。
肾功能正常的患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用对比剂后应在医生的指导下停用48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药;肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前48 h应暂时停用，之后还需停药48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药。
2、急性心衰及睡眠呼吸睡眠暂停综合征时或有其它慢性缺氧状态时容易引起乳酸酸中毒，要注意检测血乳酸浓度。但事实上在ICU病房心衰患者用胰岛素造成的心衰恶化的风险远远大于二甲双胍。虽然心衰被列为禁忌症但并没有二甲双胍引起心衰的循证证据，2014年ADA糖尿病指南也指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者。
3、肝脏安全性：二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用。
4、适宜年龄的人群：根据二甲双胍专家共识认为二甲双胍可用于l0岁及以上儿童，65岁以上老年糖尿病患者及10岁以下的不推荐使用最大剂，而且应从小剂量开始，并计算个体患者的eGFR，指导用药，老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果，较少的低血糖风险对老年人有一定益处，但需要定期监测肾功能(3～6个月检查1次)。二甲双胍是美国FDA批准目前唯一可以用于1型糖尿病患者的口服药。
5、胃肠反应与肝肾毒性：二甲双胍的主要不良反应是胃肠道反应，多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前l0周)。随着治疗时间的延长，患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，可减少胃肠道反应。
二甲双胍并无肝肾毒性，只是在肾脏排泄的比例较高，这与氨基甙类抗生素的肾毒性有本质的区别。这常常是糖尿病患者及家属容易误解的地方。
6、治疗多囊卵巢综合症(PCOS)：PCOS不是二甲双胍的适应证，但国内外应用二甲双胍治疗PCOS已有十余年的历史。美国内分泌学会推荐二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病或IGT患者，生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗)的情况下的一种治疗药物。
7、孕期使用：对于肥胖的胰岛素抵抗倾向明显的孕妇，使用胰岛素治疗并不是最佳选择，二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物，我国药监部门尚未批准二甲双胍用,于妊娠期妇女。
8.、二甲双胍与维生素B12缺乏：有证据表明口服二甲双胍的患者存在维生素B12缺乏，应适当补充维生素B12。
9、禁忌证：
(1)血清肌酐水平，男≥132 μmol/L(1.5mg/d1)、女≥124 μmol/L(1.4 mg/d1)，或eGFR45ml/(min・1.73 m2)禁用;
(2)需要药物治疗的CHF和其他严重心、肺疾患;
(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等;
(4)已知对盐酸二甲双胍过敏;
(5)急、慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒;
(6)酗酒者;
(7)接受血管内注射碘化对比剂者，应暂时停用;
(8)维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
总之在老年人或青少年或病情复杂的患者用药前要仔细阅读药品说明书，注意药物之间的相互作用，如房颤的病人用华法令抗凝，如口服二甲双胍可能会增强华法令的抗凝效果引起出血风险增加。
