先天性小阴茎( 以下简称小阴茎)是指阴茎伸展长度低于相同年龄或相同性发育状态人群平均值2. 5个标准差以上者，部分伴有隐睾、尿道下裂等畸形。小阴茎在临床上并不罕见，是一些内分泌、遗传性疾病的外在表现，是男性化不全的最常见体征，由雄激素产生不足或靶器官不敏感引起，常伴有小睾丸、隐睾、小阴囊等其他外生殖器发育不良。因为关系到成年后生育能力及性生活质量，近年倍受家长重视。
一、病因及分类
1、下丘脑垂体功能障碍
研究表明大部分的小阴茎病例都属此类，由于下丘脑或垂体功能有缺陷，不能在孕期分泌足够的促性腺激素，从而不能有效地促进阴茎生长。因此这部分病因又称为促性腺激素不足性性腺发育不良。
无脑畸形这是最严重也最易理解的一类，由于颅骨发育未正常致脑组织外露，常伴下丘脑功能缺失，不能产生足够的促性腺激素释放激素(GnRH)来刺激肇丸以及阴茎的发育。因此常并有小阴茎。
先天性垂体不发育主要是垂体腺部不发育，因此GnRH缺乏。其确切原因尚不明确。在出生时就可发现小阴茎和隐辜。此类少见，但它可以治疗，因为它们的促肾上腺皮质激素释放激素也缺乏，早期治疗可以免除患儿在生后几周内死于肾上腺危象。其病因的诊断主要建立在血清电解质和垂体激素水平的测定上。CT及MRI可能会发现垂体异常毛。
脐抵体发育不全是最常见的一组脑中线发育缺失，可导致小阴茎。除极少数是孤立的病损(仅引起很少的神经系统异常)外，绝大多数病例都有包括下丘脑在内的广泛脑组织缺损，此类病例还常伴颅面畸形，或者发育延迟以及肢端畸形等。
2、不伴脑解剖结构缺损者
孤立的激素缺乏 常见的孤立的激素缺乏是先天性GnRH缺乏，它可以是释放波幅的下降，也可以是释放频率的变化。由于原因不明(甚至基因研究都未发现异常)，故又称为原发性低促性腺激素性性发育不足。这类病例往往仅有小阴茎的异常表现队。除此之外，还有促黄体激素(LH)缺乏者。LH缺乏势必导致血清睾酮(T)水平的低下，因此又称为生殖去势综合征。LH缺乏的原因也不明，但由于促卵泡激素(FSH)未受影响，所以睾丸大小可以正常，而且还可能有潜在的生精能力。
多种激素缺乏更为常见，主要是原发性GnRH缺乏与其它垂体激素缺乏同时存在，最常见的是生长激素(GH)缺乏。而最威胁生命的则是皮质激素缺乏，它将产生低血糖和低钠血症，很快(可在生后数小时内)引起抽搐，导致循环衰竭和呼吸暂停(窒息)。新生儿皮质激素的缺乏可以是继发于促肾上腺皮质激素缺乏(表现为肾上腺典型发育不良)，也可以是原发于肾上腺(表现为肾上腺皮质最基本的组织学结构都可能是紊乱)的有研究指出肾上腺发育不良与GnRH缺乏间的关系是由于它们的决定基因位点很临近，都在X染色体短臂上，因此两者可同时缺陷或缺失。除生长激素和皮质激素缺乏外，GnRH缺乏还可合并甲状腺激素的缺乏。
3、分子生物学病因研究
新近研究发现，受体基因的突变是小阴茎发生的重要的分子生物学基础。GnRH、LH、FSH受体属于G蛋白家族，其基因分别定位于染色体4q131、2p21和2q21，基因突变导致遗传性受体功能异常。GnRH及其受体缺陷引起低促性腺激素性性腺功能低下。男性患者表现为青春期延迟、小阴茎、隐睾,女性患者为闭经。研究证实GnRH缺乏具有不同遗传模式，其分泌受数个基因的调控，以GnRH受体基因、KAL基因、GPR54基因最为重要促性腺激素性性腺功能低下个体中约50％发现有GnRH受体基因突变。Kallmann综合征表现为低促性腺激素性性腺功能低下伴嗅觉丧失或减退，其X连锁型由定位于Xp22?3的KAL1基因缺失引起，而其常染色体显性遗传型与成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)基因突变相关。GPR54是G蛋白偶联糖蛋白膜受体，其基因失活突变影响激素信号传递，是GnRH功能异常的重要原。
人的LH受体cDNA在1989年成功克隆，其后发现LH受体基因突变及LH受体信号转导缺失可导致的Leydig细胞发育不良和男性女性化，患者血清睾酮水平低而LH水平高其Leydig细胞不能对胎盘充足的HCG做出应答，到青春期，成人型Leydig细胞成熟障碍，第二次性分化时不能产生足够的雄激素，是小阴茎、不育的原因之一。
性激素特别是雄激素受体(AR)缺陷所致的雄激素抵抗综合征患者，雄激素受体基因发生突变或受体后信号转导受阻，表现为小阴茎、隐睾、尿道下裂或特发性男性不育。患者的LH、睾酮水平均增高，雄激素受体基因的1~8外显子至今未发现任何突变，其外显子1的CAG重复长度也无异常，表明AR基因的变化在基因其他区域。有关雄激素受体基因突变在小阴茎、隐睾发病中的作用正在进一步研究。
二、临床分类
由于小阴茎的病因复杂，涉及内分泌学、遗传学、分子生物学等方面，分类困难。目前国内外多从内分泌角度，以下丘脑-垂体-性腺轴为参照进行分类(5)。(1)低促性腺激素性性腺功能低下：病变原发于下丘脑或垂体。①下丘脑GnRH缺乏。包括先天性或特发性GnRH缺乏及获得性GnRH缺乏。前者如Laurence-Moon-Biedle综合征、Kall-mann综合征、Prader-W illi综合征和Demorsier综合征(透明隔缺如，垂体功能低下和视神经发育不良)等。后者因下丘脑炎症、肿瘤、损伤引起。②垂体促性腺激素缺乏 包括先天性或特发性及获得性促性腺激素(Gn)缺乏。前者如特发性垂体功能减退症，单纯性LH或FSH缺乏症、GnRH受体缺乏。后者为垂体炎症、肿瘤、损伤引起。(2)高促性腺激素性性腺功能低下：病变原发于睾丸。有LH、FSH受体缺陷，先天性睾丸缺如，雄激素合成及外周作用障碍(5α-还原酶缺乏)。(3)性激素作用不全：包括轻型的部分性雄激素不敏感。(4)性染色体或常染色体异常：性染色体异常常见于先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter综合征)。染色体核型有1条Y染色体，男性表型，多了一条或几条X染色体。常见核型为47，XXY，其他尚有48，XXXY、47，XXY/46XY、47，XXY/46XX、49，XXXXY等。常染色体异常见于21-三体综合征和部分7q三体、14号长臂缺失等染色体异常。(5)特发性小阴茎为原因不明者：其中部分患者下丘脑-垂体-性腺轴分泌功能正常，青春期时阴茎能正常增长，正常男性化。
三、小阴茎的诊断
小阴茎的诊断本质上包括对今后有无正常的第二性征和生育能力的判断。虽然泌尿外科医师和内分泌医师的共同愿望是早期诊断和早期治疗，但如果不是明确的染色体异常或临床综合征，要在学龄期及之前做出结论十分困难。目前临床上多在患者身高增长初步完成，骨龄大于14岁仍没有第二性征出现时，进行相关检查和治疗。首先应详细了解家族中是否有尿道下裂、隐睾、小睾等性器官发育异常的病史，有否近亲婚配史，有无智力异常，有无嗅觉、听力、视觉等异常。体格检查时重视有无异常面容及指趾畸形，测量睾丸的大小、位置及阴茎的长度。对怀疑为下丘脑、垂体发育异常或有病变者应做头颅CT、核磁共振等影像学检查。所有患者均应行染色体核型分析。有关小阴茎的已知基因的筛查和未知基因的研究工作在发达国家已经开展，根据临床表现和各项检查，确定什么情况下进行哪些相应基因的筛查是目前国内将要进一步开展的工作。疑有全垂体功能低下者应检查促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、生长激素水平。下丘脑-垂体-性腺轴功能的检测对小阴茎的诊断必不可少，应行睾酮、DHT、LH、FSH的检测并进行HCG刺激试验、GnRH刺激试验及雄激素诊断性治疗。
3.1HCG刺激试验。睾丸由支柱细胞、间质细胞和精原细胞组成。支柱细胞分泌抗苗式管激素，间质细胞分泌睾酮。HCG刺激试验用于检测Leydig细胞的雄激素分泌功能。HCG刺激试验在HCG的用量、使用次数、间隔时间及取血检测时间点上各家不一。现常用多次注射法：HCG1 500U，肌注，隔日1次，共3次。注射前及第3次注射后次日清晨留取血标本,测睾酮、DHT。睾丸功能正常者血睾
酮水平增加可达2倍以上；无反应或反应低下多为原发性睾丸功能不全或无睾丸；继发性睾丸功能减退患者反应取决于下丘脑或垂体受损的程度；体质性青春发育延迟者常呈正常反应；反应迟钝者经多次HCG兴奋后血睾酮能上升，可排除睾丸本身的功能不全。
3.2GnRH刺激试验。该试验用于检测下丘脑、垂体内分泌功能，在学龄期及之前进行意义不大。刺激物可用Gn-RH或GnRHa(GnRH拟似物)。当男孩骨龄大于14岁，先给予11酸睾酮40mg/d，口服7d，再行GnRH刺激试验，通常按2?5μg/kg静脉注射GnRH，于注射前和注射后30、60、90min各采血检测LH、FSH反应峰值。当LH5U/L可考虑促性腺激素缺乏(6)。现在更主张行GnRHa刺激试验。可用布舍瑞林100mg皮下注射，于刺激前及刺激后4h采血，检测LH、FSH水平。FSH值对诊断意义不大, LH8U/L可诊断促性腺激素缺乏。该试验敏感性100％,特异性96％，简便易行。Kauschansk等对32例大于14岁仍无第二性征出现的男孩分别进行GnRH(01mg/m2)、GnRHa(曲普瑞林，01mg/m2)及HCG(1500U，隔日1次，共3次)刺激试验,其中13例在试验后1年进入青春发育期(A组)，另外19例随访3~4年仍无变化(B组)。比较两组GnRH或GnRHa刺激的差别发现，GnRHa刺激后，A组LH值(204±75)mIU/mL(范围108~326)，B组(23±20)mIU/mL(范围07~69)，两组LH值范围没有重叠，LH截断值为8mIU/mL；而GnRH刺激后，A组LH值(114±44)mIU/
mL，B组(27±11)mIU/mL，虽然两组比较有统计学意义，但数据重叠范围较大，影响结果的判断。值得注意的是该研究GnRH刺激前没有用雄激素预充(priming)且LH、FSH、睾酮的检测因为测定方法、所用试剂的不同而有差异，各个实验室应根据自己的情况进行摸索
3.3 雄激素诊断性治疗。该方法用于检测有无雄激素抵抗。肌肉注射丙酸睾丸酮25mg，每3周1次或口服安雄每日40mg，共4个月。如阴茎能增大，则可除外雄激素抵抗。治疗后有效者阴茎至少应比治疗前增长25cm。
四、小阴茎的治疗
4.1 性别选择
小阴茎患儿性别的选定非常重要，但存在很大争议。人的性别包括6个方面，即染色体性别(核性别)、性腺性别、表现型性别(外生殖器性别)、性激素性别、社会性别和心理性别。目前认为不但需根据患儿生殖器形态、基因及染色体鉴定结果，还应结合激素性别、社会性别和心理性别等综合判定、权衡利弊后作出恰当选择（1）。CalikogluE（1）认为胎儿期大脑受雄激素作用的程度影响着人类对性别的选择，如完全性雄激素不敏感者尽管染色体为XY却有采取女性化生活方式的趋向，而5a-还原酶缺乏者按女孩来抚养成年后易发生性反转。现实生活中社会性别及心理性别尤为重要，对于小阴茎患儿，尚年幼者特别是婴幼儿可由父母或其法定监护人根据其病因、出生时阴茎长度、治疗效果等确定按男孩还是女孩来抚养，年龄较大者需尊重其本人的选择。若能明确病因，小阴茎患儿性别的选择一般不难，但婴幼儿及儿童下丘脑一垂体一性腺轴呈低反应状态，难以准确测定黄体生成素、卵泡刺激素及睾酮的水平。Aaronson（8）认为可应用人绒毛膜促性腺激素进行诊断性治疗，观察阴茎及生殖内分泌系统的反应，若无明显反应，可予T、二氢睾酮(dihydro
testosterone，DHT)治疗，观察阴茎增长程度，若仍无效，可考虑行转性别处理。
4.2 内分泌治疗
1、药物的选择。内分泌治疗是治疗小阴茎的主要方法，但所用药物、剂型、剂量、给药途径、治疗方案、疗效及副作用尚无统一意见（8）。目前常用的有T、DHT、HCG、I H及促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing horm one，GnRH)等，可单独或联合应用，给药途径有口服、肌注、皮内注射、吸入(喷鼻)或局部应用（8）。一般而言，HPG 可选用T、DHT、HCG、LH或GnRH；高促性腺激素性腺机能低下症可选用T或DHT。人们对如何选择合适药物经历了较长的认识过程。对小阴茎患儿的治疗，早年多应用雄激素(包括T及DHT)，近期也有报道（9） 称效果较好。关于给药年龄，以往认为越早给药效果越好，而Husmann等（10） 实验表明，早期使用雄激素虽可使阴茎暂时增长，但可使阴茎AR下调并加速5a-还原酶活性丢失，最终成年后阴茎长度、重量都达不到正常水平，并建议12～13岁青春期发育开始时才给药；胡廷泽等（11）也主张13岁后才开始给药；也有研究认为在婴幼儿期、青春前期及青春期给药均可获满意疗效。给药途径有口服、肌注或局部应用。由于T及DHT为终末激素，存在抑制下丘脑一垂体一性腺轴、内分泌系统紊乱、骨骺过早愈合等副作用，Arisaka等（12）主张慎用T及DHT。总之，雄激素制剂的临床应用还存在争议，有待进一步探索及总结经验。
鉴于雄激素制剂副作用较大，现多倾向于使用上级激素HCG、LH及GnRH等来治疗小阴茎，当然此类激素对HPG才有效。其中HCG临床应用较广，它可用来对小阴茎患儿进行诊断性治疗、初步判断病因（1）：应用HCG后，若血清T浓度升高，阴茎增长，则为HPG，可继续应用HCG，如要用更上一级的激素治疗，可行GnRH兴奋实验明确病变在下丘脑抑或垂体，应用GnRH后，LH不升高，则病变位于垂体，可用LH 治疗，如LH升高，则病变位于下丘脑。可用GnRH治疗，LH 及GnRH 可皮下亦可吸人给药，但价格昂贵，尚难以广泛临床应用；若血清T浓度无升高、阴茎增长不明显，说明病变位于睾丸，可予雄激素制剂(T或DHT)；若血清T浓度升高而阴茎无明显改变，说明病因可能是5cc还原酶缺乏或AR异常(即靶组织对T和DHT的敏感性低下)，临床上二者难以分辨，可进一步用DHT 进行鉴别，用DHT后阴茎增大者为5a一还原酶缺乏，可用DHT治疗，如阴茎无增大，则为AR异常，可考虑转性别，不愿转性别者，Holterhus等（13）认为大剂量T或DHT可能对部分患儿起效，但将带来较多副作用，应持谨慎态度；近来有研究提及可试用AR调节剂，以提高患儿对雄激素的敏感性，但正式临床应用报告尚少。
2、青春期的建立。除特发性小阴茎外，其他类型若不应用外源性激素，难以建立正常的青春期。HPG可用HCG诱导青春期发育，HCG的应用尚无统一方案，如Aaronson（8） 认为可用HCG，1 500～ 5 000 IU ／次，肌注，5 d 1次，直到青春期发育完成为止。HCG可促使睾丸增大，促进精子发育，促进睾丸合成分泌雄激素而使阴茎增长，但如果病例选择不当、总剂量过大会产生副作用，如性早熟、睾丸萎缩及骨骺提前闭合等。张桂元（14） 认为联合使用HCG与人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin，HMG)或者应用Gl1RH 脉冲给药更符合生理情况，较单用HCG能更有效恢复生育能力。对高促性腺激素性腺机能低下症、睾丸先天缺失、功能不足或因发育不全已摘除而未转性别者，均须行雄激素制剂替代疗法，通常12岁左右开始给药（8）。伴有GH缺乏者须待身高充分生长后才予雄激素治疗（15） 。特发性小阴茎必须在排除任何下丘脑、垂体或睾丸的器质性病变之后观察，能自发进人青春发育期，但家属往往要求治疗，也可采用短期GnRH 脉冲给药、短期HCG肌注或短期应用T以诱发青春期发育（14）。
3、手术治疗。小阴茎的手术方法主要有阴茎延长术，适用于青春期后阴茎仍较短者，Wessells等（15） 认为成年男子阴茎静息状态下4 cm或勃起状态下7．5 cm者需考虑行阴茎延长术；不主张应用于婴幼儿。合并隐睾者，需行睾丸下降固定术；合并尿道下裂者需行矫形+尿道成形术。转性别者行双侧睾丸切除、外阴整形术及雌激素替代治疗。
五、展望
由上可知，先天性小阴茎并非一孤立的疾病，其病因复杂，研究也比较困难。近年来分子生物学技术有了长足发展，相信对于先天性小阴茎的诊断和治疗将有质的突破。
