Diamond-Blackfan贫血(Diamond-Blackfan anemia，DBA)即先天性纯红细胞再生障碍性贫血，因Diamond与Blackfan于1938年首先报道4例此类疾病而命名。多在生后1年内发病，仅有红系发育障碍，骨髓中幼红细胞停滞在定向造血干细胞和早幼红细胞阶段，而粒系与巨核系发育正常。部分DBA患者伴身材矮小或其它先天性畸形。
流行病学
由于先天性纯红细胞再生障碍性贫血颇为少见，其确切的发病率难以确定,欧洲的回顾性研究表明DBA 发病率约为15～7. 3/ 106 出生活婴。男女发病率之比为1. 1 ∶1。大部分为散发病例，约10 ％～25 ％有家族史。
病因及发病机制
红系造血主要经过以下几个阶段：多能造血干细胞、红系定向造血干细胞、红系造血集落、红系原始细胞、成熟红细胞，促红细胞生成素(EPO)作用于红系造血集落及其之后的红细胞。在进行干细胞培养时，DBA患者及正常供者的多能造血干细胞均可形成红系造血集落，两者数目相似，但前者比后者要小得多;而在加入EPO后，正常供者的红系造血集落迅速增殖分化而生成成熟红细胞，而DBA患者的红系造血集落则对EPO无反应。这提示DBA患者的红细胞生成障碍主要存在于红系造血集落至红系原始细胞这一阶段中。
近年来，国际上陆续发现DBA患者伴有一系列的核糖体蛋白异常。核糖体蛋白S19(RPS19)是首先被发现、研究最深入的核糖体蛋白，并且已经建立了伴RPS19基因突变的斑马鱼动物模型用于进一步研究DBA的发病机制及探索新的治疗方法。此外，DBA还伴有RPS24、RPS17、RPL5、RPL11、RPL35a等基因突变。这些核糖体蛋白异常提示DBA的本质可能为核糖体疾病。
1999年，人们发现1例DBA患者伴有t(X;19)，命名为DBA1基因;随着研究深入，DBA1基因的转录产物被发现并非预想中的红系造血过程中的调节因子，而是一个核糖体蛋白，即RPS19。目前，我们发现约25％DBA患者伴RPS19基因突变。
伴RPS19基因突变的DBA患者发生贫血的年龄较小，虽然统计学上没有明显差异。这些患者常伴红细胞腺苷脱氨酶(eADA)水平增高，因此可测定eADA水平来鉴别DBA患儿是否伴有该突变。国际上已建立了伴RPS19基因突变的斑马鱼DBA动物模型。将胚胎期斑马鱼的RPS19基因敲除后，在胚胎发育的早期阶段可出现明显的血细胞减少伴有显著的头尾部畸形。这些异常可通过注射斑马鱼RPS19 mRNA而恢复，而注射DBA患者突变的RPS19 mRNA则无效。
在治疗上，伴RPS19基因突变的DBA患者糖皮质激素治疗反应不佳，这些患者中仅有46％对激素治疗有反应、而DBA患者激素总有效率将近70％。预后方面，伴RPS19突变的DBA患者对激素治疗的敏感性显著降低(P0.001)、更易发生输血依赖而需要进行hla相合的造血干细胞移植(p0.001)。
临床表现
起病缓慢，明显的贫血多于生后2-3月出现，绝大部分于生后1年内出现症状。约1/3的患者合并先天性发育畸形，如拇指三指节畸形、先天性心脏病、尿道畸形、斜视或表现为Turner综合征的外貌但染色体核型正常或为XX/XO嵌合体。
实验室检查
血常规一般呈严重的大细胞正色素性贫血，网织红细胞比例2％，白细胞及血小板可正常或轻度增高。血红蛋白f高于同年龄正常值。促红细胞生成素增高。骨髓象：红系比例5％，伴成熟停滞现象，粒系与巨核系发育正常，淋巴细胞比例可增高。干细胞培养示红系祖细胞培养缺乏。部分患者伴染色体核型异常。 p=
诊断标准
大细胞(正细胞) 正色素性贫血且发生于生后12 个月内; 网织红细胞明显减少; 骨髓增生活跃,选择性红系前体细胞明显减少; 促红细胞生成素水平增高; 白细胞正常或稍降低; 血小板数正常或稍增加。
鉴别诊断
临床上需与一过性红细胞增生减低症鉴别。该病多见于1-4岁儿童，病前常有病毒感染史，贫血程度相对较轻，血红蛋白F不增高，可自行缓解。
溶血致“再障危象”亦可有相似的骨髓形态，但多有溶血相关症状。此外，部分DBA患者骨髓中淋巴细胞比例增高，需与急性淋巴细胞白血病相鉴别。
治疗
1、肾上腺皮质激素 约70 ％患者初次治疗时有反应;治疗开始越早、疗效越明显。若发病3 个月内开始治疗、几乎100 ％患儿出现治疗反应。若发病3 年后才开始服用强的松,则疗效差。开始剂量常用强的松2. 0mg /kg /d，有反应者在用药2～4 周时出现网织红细胞增加,然后血红蛋白升高。血红蛋白上升到90～100g/ L 时,可逐渐减量至停药。20％DBA患者接受激素治疗后可获得长期缓解。
2 、输血 对强的松不敏感者往往依赖定期红细胞输注，保持血红蛋白80g/ L 左右。长期输血可引起含铁血黄素沉着症、血色病及肝大等。严重者可连续输注去铁胺,可改善和推迟铁蓄积作用。
3 、免疫抑制剂 环磷酰胺(CTX) 、环孢霉素A (CSA) 、6-巯基嘌呤(6-MP) 、长春新碱(VCR) 等。如CTX3mg/kg /d或6-MP 2mg/kg /d连续口服2个月,症状好转后逐渐减量至小剂量维持治疗2～3 年,可与皮质激素联合应用。
4 、骨髓移植 对肾上腺皮质激素不敏感需输血维持且出现并发症者可予骨髓移植。据统计同种异基因骨髓移植后3 年存活率为85 ％ ，但移植前需进行筛查以除外RPS19 突变供体。
5 、基因治疗 Hamaguchi 等用包含RPS19 的病毒载体，将RPS19 转入到RPS19 突变的DBA 患者骨髓CD34+细胞中，转基因RPS19 的过表达增加了几乎3 倍红细胞集落，而对粒-巨噬细胞集落形成无不利作用。提示利用病毒载体将RPS19转入RPS19 缺陷的DBA 患者中行基因治疗是可行的。
6 、泌乳素 泌乳素受体在结构和功能上与促红细胞生成素受体相似，泌乳素可增加体外培养红细胞生成，其机制可能为增加促红细胞生成素受体表达。甲氧氯普胺可诱导泌乳素分泌，Abkowitz 等对15 例靠输血维持且已发生血色病的DBA 患者予甲氧氯普胺600～900μg/kg /d肌肉注射，9 例达治愈或缓解。
7 、其他 雄激素、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、丙戊酸、亮氨酸及白介素3 等均有成功治疗DBA 的报道。
预后
10 ％～20 ％患者可自发缓解;约70 ％经治疗可达完全缓解或治愈，但仍有部分患者复发，经治疗还可达完全缓解;部分患者治疗效果较差，主要靠输血改善症状，故易引起血色病、肝大等;部分患者死于充血性心功能衰竭、骨髓增生异常综合征、白血病、恶性淋巴瘤及各种实体瘤等。中位生存时间为38 年。
