黄褐斑的局部外用药治疗研究进展

黄褐斑是发生于面部的一种色素沉着性皮肤病，皮损为淡褐色至深褐色的斑片，常对称分布于面部，无炎症及鳞屑，无明显自觉症状；女性多发（占90％），主要发生在青春期后，病情可有季节性，常夏重冬轻，色斑缓慢、对称发展，可持续多年，严重影响患者的生活质量。

因顽固和复发，本病治疗困难。治疗包括局部脱色治疗、化学换肤治疗、IPL、激光治疗、皮肤磨削术和中医中药治疗。目前认为黄褐斑的一线药为有效局部用药的组合（局部脱色治疗），主要为3联合疗法（HQ、维A酸和糖皮质激素）。本文就常见的局部外用药综述如下。

1 氢醌（hydroquinone，HQ）

HQ虽然有副反应，但仍然是医生选择治疗黄褐斑最常用的药之一，尤其对表皮型黄褐斑（占70％），表皮型通常局部治疗疗效好，而真皮型局部治疗效果差，后者可选化学换肤，有时也会用激光治疗。

作用机制：HQ是酪氨酸酶的天然底物，与酪氨酸竞争结合酪氨酸酶，从而阻止酪氨酸氧化生成多巴，阻止黑色素的合成。

疗效：Haddad等对30个黄褐斑患者进行随机、双盲、对照研究发现4％HQ可使黄褐斑改善76.9％[1]。Hurley等随机、单盲、半边脸对照研究4％HQ单独外用和4％HQ与羟基乙酸换肤（头2次就诊时用20％，接着2次用30％）联用治疗黄褐斑，发现二者均有满意疗效，而且两组在肤色变亮和黄褐斑评分均无明显差异，从而得出结论：4％HQ单独外用治疗黄褐斑疗效满意。治疗黄褐斑时，推荐色斑处每天2次规律用药，如果用2个月色斑无改善就应停用，但部分患者色斑在用药6个月才开始改善[2]。

安全性和可耐受性：最常见的反应是温和的皮肤刺激和敏感，皮肤出现痒、灼热、刺激和过敏性皮炎，据报道4％HQ出现皮肤不适的几率高于2％。长时间用高浓度HQ（≥5％）可引起褐黄病和胶样粟丘疹[3]。Bentley-Phillips 和 Bayles历时6年研究HQ的安全性，对840名志愿者做了7000处斑贴试验，发现在一定浓度范围内用在护肤品中的HQ是可耐受的，3％HQ疗效最好；有趣的是他们发现临床观察到的许多副作用是因为滥用、过量使用和同时用多种脱色剂[4]。

2 维A酸类

最初维A酸与HQ联用以提高HQ的渗透性，但后来发现该类药有减轻色素的作用。其作用机制为干扰色素转运、驱散角朊细胞的色素颗粒，加速表皮更替从而使色素脱失 [5]。而且有证据表明它能抑制酪氨酸酶、多巴色素转化因子和黑色素的诱导合成[6]。

疗效：Griffiths等对比研究0.1％维A酸和其基质对黄褐斑的影响，外用维A酸40周后色斑改善68％，而基质组仅改善5％；且前者可使色斑处肤色提亮，而后者使其变暗。皮损活检显示在用维A酸后色素减少36％，而基质对照组色素增加50％[7]。Kimbrough-Green等随机、对照研究30名有中、重度黄褐斑的患者，外用0.1％维A酸霜40周，对照组外用基质，40周后治疗组MASI（Melasma Area and Severity Index，MASI，黄褐斑面积、严重性指数）分数减少32％，对照组减少10％；73％的患者黄褐斑改善，对照组46％改善；治疗组无皮肤变差的表现，而对照组15％的患者皮肤变差；比色分析显示治疗组正常皮肤肤色提亮40％，对照组仅4％；组织活检示治疗组表皮色素减少8％，对照组增加55％。单用维A酸可改善黄褐斑，也可与HQ、肤轻松联用治疗黄褐斑[8]。

安全性和耐受性：最常见副反应为维A酸类药物皮炎，包括灼热、刺激、红斑、脱屑和皮肤干燥，因炎症可引起色素沉着，故应调整药物浓度以防止皮肤炎症，尤其在深肤色患者。停止治疗后大多数副反应可逆转，但色素沉着或色素减退可能会持续数月[9]。Kimbrough-Green等报道67％的患者会出现皮肤反应，如红斑、脱皮，基质对照组仅6.7％，副反应通常温和，没有患者因此停止治疗，没有人出现色素沉着。用维A酸的患者更易晒伤，皮肤对风、寒冷和干燥刺激更敏感[8]。局部用维A酸无诱发突变或致癌性，然而动物实验发现有致畸性，尚无妊娠女性的充足对照研究，尚无12岁以下儿童安全性的资料[3]。

3 皮质类固醇激素

作用机制：黑色素细胞对前列腺素和白三烯等各种化学介质有反应，理论上皮质类固醇激素可抑制各种角朊细胞产生的前列腺素和白三烯从而影响黑色素细胞的功能[10]；也抑制黑色素细胞的代谢产物引起炎症，这是该类药对色素沉着类疾病短期有效的机制。

疗效：该类药常与其他外用药（如维A酸和HQ）联用治疗黄褐斑，单用很少见报道，仅有小样本研究。Kanwar等给10个患者外用0.05％丙酸氯倍他松，2周后色素开始减轻，7名患者外用6-8周后色素减轻80％―90％，但色素变淡最多持续6月，有些患者仅持续2周[11]。

安全性和耐受性：外用皮质类固醇激素的患者会在面部中央出现持续性红斑、脓疱和丘疹，即使停药该药皮疹仍出现，但会在1―3个月后消退。成年女性患者会出现口周皮炎，偶尔会引起变态反应性接触性皮炎；也常见皮肤萎缩；Kanwar等报道外用0.05％丙酸氯倍他松4周后出现局部皮肤萎缩和毛细血管扩张[11]。因为皮肤萎缩和其他的副作用，不推荐单用皮质激素治疗黄褐斑。

4 联合治疗：HQ、维A酸和皮质激素

局部外用药联用是表皮色素过多的有效治疗，联合治疗不破坏黑色素细胞，有效抑制黑色素的形成。赖火龙等将0.1％迪维霜 和0.1％丁酸氢化可的松乳膏1:1混合外用，同时配合口服维生素C、E、逍遥丸，对照组仅口服药治疗，治疗2周，治疗组痊愈率、总有效率分别为29.5％和 91.8％, 对照组分别为 22.4％和 81％[12]。李宗华等外用0.05％ 维 A酸霜、2％HQ霜，口服维生素C、E,对照组仅口服维生素C、E, 连续治疗12周治疗组有效率84％，对照组64％[13]。维A酸可防止HQ氧化、促进表皮渗透性、允许黑色素清除和促进角朊细胞增殖。已有研究证实联合治疗比单用HQ更有效4*[14]。1975年Kligman的组方（5％HQ、0.1％维A酸和0.1％醋酸地塞米松）治疗黄褐斑已广泛用于全世界25*[15]。其中的激素可减少皮肤对脱色剂的敏感，也通过减少细胞代谢而抑制黑色素的合成。维A酸可抵消激素所致的皮肤萎缩。接着各种改良方法相继被研究。较固定的3联疗法是4％HQ（QH）、0.05％维A酸（RA）和0.01％丙酸氯倍他松（FA），有大样本对照研究HQ/RA/FA, HQ/RA, FA/RA, 和 FA/HQ治疗黄褐斑，显示：治疗8周（56天）时各组色斑完全清除的患者分别为26.1％, 9.5％, 1.9％, 和3.1％；色斑范围缩小的比例分别为77％, 46.8％, 27.3％, 和42.2％。常见副反应为红斑、脱屑、灼热和/或刺激，但均为轻微到中度，无皮肤萎缩出现[16]。美国学者用该3联疗法治疗1260名中重度黄褐斑患者，发现4周时有75％的患者色斑完全清除，8周时99％的患者色斑完全清除；60％的患者出现副反应，主要是皮肤刺激，没有患者出现皮肤萎缩，几个患者出现毛细血管扩张[17]。Kligman 和Willis建议外用5％HQ、0.1％维A酸和0.1％醋酸地塞米松，每日2次，连用5―7周，治疗黄褐斑有效；并且发现三者中缺少任一种将影响疗效。降低浓度可减少刺激反应的发生，但也会降低疗效[18]。历经多年的临床探索，联合治疗疗效逐渐提高、副作用逐渐减低。Gano和Garcia用0.05％维A酸、0.1％丙酸氯倍他松和2％HQ治疗黄褐斑10周，发现色素改善65％；副作用常见但轻微，即使在春季和初夏紫外线暴露增加时疗效也是肯定的[19]。近年Taylor等随机、双盲、对照研究联用3种药（4％QH、0.05％RA和0.01％FA）和联用2种药（HQ+FA, RA+FA, RA+HQ）治疗641例黄褐斑患者8周，研究结果显示常见副反应是红斑、脱屑、灼热、干燥和痒，3联用药患者均能很好耐受，仅1例患者出现皮肤萎缩，该患者用FA+HQ治疗，未用RA[20]。有证据显示RA联合激素有助于防止局部用激素所致的皮肤萎缩[21]，但局部应用激素，尤其是在面部用时仍应谨慎。Torok等联用4％HQ、0.05％维A酸和0.01％FA治疗228例面部黄褐斑（173例完成治疗），每天用2次，每月评估1次，达到满意疗效时停药，如果黄褐斑加重则重复治疗8周，在12个月的研究中有些患者重复几个疗程的治疗。有57％的患者出现相关副反应，最常见的是治疗部位脱屑和红斑，约1/3的患者出现；副反应出现的几率随疗程的增加而增加，到6个月时稳定。没有患者出现皮肤萎缩、变薄、酒渣鼻或色素减退，其他副反应有痤疮、口周皮炎、色素沉着和毛细血管扩张[22]。

5 壬二酸（AZA）

作用机制：该药有抗炎、抗细菌、抗角化作用，竞争性抑制酪氨酸酶，抗氧化从而减少氧化应激所致的组织炎症和黑色素合成[23]。

疗效：Lowe等多中心、随机、双盲、对照研究20％壬二酸和其基质治疗黄褐斑，24周时治疗组55％的患者疗效明显，而基质对照组仅12.5％ [24]。Verallo-Rowell等用20％壬二酸和4％HQ治疗155例黄褐斑患者24周，壬二酸治疗组84.4％的患者完成治疗，HQ治疗组85.9％完成治疗；20％壬二酸治疗组色素强度减少2或3级的患者有57％，HQ治疗组为37％；壬二酸治疗组色斑范围较HQ治疗组减少的更多；总体而言，20％壬二酸疗效优于4％HQ[25]。另有对照研究显示20％壬二酸疗效优于2％HQ和4％HQ。该药仅能处方得到，每天用2次，持续用至少2-3个月[26]。

安全性和耐受性：1％-5％的患者外用20％壬二酸会出现痒、灼热、刺激和麻刺感，其他的副反应如红斑、干燥、潮红、脱屑、刺激、皮炎和接触性皮炎出现几率小于1％，罕见哮喘、白癜风、小的色素减退斑、多毛、毛发苔藓[26]。Lowe等的研究发现在用药4周时20％壬二酸比基质对照组有更多的灼热和刺激感，但红斑、脱屑、干燥与对照组无差异[24]；Verallo-Rowell等用20％壬二酸治疗77例黄褐斑患者，14.3％出现温和、暂时、局部的刺激，6.5％有明显的刺激，仅2.6％的患者出现红斑、脱屑[25]。Balina和 Graupe用20％壬二酸治疗122例黄褐斑患者，18例出现局部刺激（14.8％），且绝大多数刺激温和而短暂[26]。

其他局部用药：曲酸、4-异氟烷丙基儿茶酚（4―IPC）、N-乙酰-4-硫-半胱胺基酚、阿达帕林、自于甘草根的黄酮类化合物，如光甘草素和异甘草素、2-磷酸-L-维生素C等均有报道有局部脱色作用，但由于相关研究较少，且大多数为小样本研究，故用于临床还有待时日。

6 化学换肤治疗

化学换肤的机理是移除黑色素，而不是抑制黑色素细胞或黑色素的合成。较浅肤色患者通常能耐受换肤，深肤色患者换肤可出现PIH（postinflammation hyperpigmentation，炎症后色素沉着） 和黄褐斑加重，因而应慎重选择[27]。换肤的并发症随换肤深度的增加而增加，表皮换肤副反应最轻，但仍有色素沉着的风险。常见副反有持续的换肤后红斑、感染，但感染很少见[28]。已研究治疗黄褐斑的换肤试剂有水杨酸[27]、三氯醋酸[29]、维A酸[30]、间苯二酚[31]和果酸[32-34]，但果酸最流行，这可能是因为果酸容易操作、一般较安全、几乎不需要停止工作，很少出现瘢痕，罕见换肤后色素沉着或持续性红斑[34]。其他换肤试剂的相关研究较少，且均为小样本研究。

果酸换肤：果酸常以10％浓度存在于美白产品中，其高浓度（＞20％）可用作换肤剂。Lim and Tham对10个亚洲女性黄褐斑患者用进行为期26周的单盲、半脸对照研究，治疗组在一侧面部每3周进行1次化学换肤（20％-70％）+双侧每天外用2％HQ和10％果酸，对照组仅双侧面部外用2％HQ和10％果酸，治疗结束时判断疗效，治疗组疗效优于对照组。每次换肤后有刺激和皮肤发红，1例患者在20％果酸换肤后有灼热感并引起暂时性色素沉着，2个月后消退；无瘢痕和黄褐斑加重的情况[33]。Javaheri等研究换肤治疗25例黄褐斑，第三次换肤结束后，91％的患者改善，其中表皮型较混合型疗效好；1例患者治疗后出现淡色素沉着斑，随访无其他患者有并发症[32]。Sarka等用果酸换肤治疗40例印度中重度黄褐斑患者，治疗组果酸换肤（3次换肤用30％果酸，3次换肤用40％果酸）+改良Kligman's HQ formula （MKF），对照组单用MKF，治疗12周和21周时2组间疗效无统计学差异，但治疗组80％患者感觉极好，对照组60％患者感觉极好。2组副反应轻微，几乎所有换肤患者均有轻微红斑和表皮脱落；2名换肤者出现PIH，后来用0.05％二丙酸倍他米松后消退[35]。项蕾红等用20％、35％、50％、70％的果酸对64例黄褐斑患者进行治疗，结果显示：表皮型黄褐斑有效率75.75％，混合型有效率40.00％，所有患者均能耐受70％的果酸[36]。

总结：

黄褐斑形成的机制尚未完全阐明，色素的形成过程复杂，包括酪氨酸酶活性、黑色素小体的结构及其在黑色素细胞中的形成和转运。总之，作用于黑色素小体合成的多个阶段的治疗较仅作用于单一阶段的治疗疗效好。

治疗黄褐斑的一线药为有效局部用药的组合，主要是改良的3联疗法（4％HQ、0.05％维A酸和0.01％丙酸氯倍他松）。当患者对这些成分过敏或者买不到这些药物时，可考虑其他的2联疗法（2％HQ+10％GA等）或单一药物（4％HQ，0.1％维A酸，或20％壬二酸）。这些方法配合外用防UVA 、UVB的防晒霜是治疗表皮型黄褐斑最常用的。对上述治疗无效的患者，可单用化学换肤或化学换肤联合局部用药。IPL疗效不错，但必须联合局部试剂如HQ、维A酸和皮质类固醇激素，指导患者避光、规律使用防晒霜非常重要。极少用激光治疗黄褐斑，如果选用，应考虑皮肤类型。疏肝解郁，滋补肝肾，健脾养血，并始终贯穿活血化瘀的方法在黄褐斑的临床治疗中广为应用。