肝肾综合征的治疗

肝肾综合征是终末期肝病的严重并发症之一，即使内科综合治疗方法很多，但疗效多不确切，其一旦发生病死率极高。在肝肾综合征的防治中，任何有损肝肾功能的因素应及时发现、纠正或避免；因吐泻、出血或任何其他可以减少有效血容量的因素所引起的血容量不足也必须迅速纠正；对全身血流动力学及肾功能可能有害的药物，应尽可能避免应用或必要应用时应慎重权衡利弊；大多数严重肝病患者多有循环充盈不足，反复补充白蛋白制剂或新鲜血浆是纠正血容量不足的有效选择。因HRS病因复杂，发病机制尚不完全清楚，故治疗缺乏方向性。对于HRS目前最有效的治疗是活体肝移植或肝肾联合移植，但因费用昂贵切供体来源有限而限制了其临床应用。肝衰竭及肝硬化失代偿患者发生HRS后多数在临床诊断1个月内死亡，因此积极治疗原发病、祛除诱发因素、改善肾功能，对于延缓病情和延长患者生存期，争取肝移植仍是目前治疗的重点。武汉协和医院感染科易建华HRS的治疗包括HRS的预防或基础治疗、药物治疗及非药物治疗等。其中，药物治疗主要是血管活性药物的应用将由徐小元教授另文讨论，本文重点讨论HRS的预防及非药物治疗。

一、肝肾综合征的预防

1、预防和控制细菌感染肝衰竭、肝硬化失代偿患者容易发生各部位、各种病原体的感染，早期识别与及时有效的治疗细菌感染有助于减少和阻止炎症因子释放，防止患者血流动力学紊乱，起到预防HRS发生的作用。

研究发现，HRS的诱发因素包括感染占48％、胃肠出血占33％、过度腹腔穿刺放液占27％。重型肝病包括肝衰竭及肝硬化失代偿患者最常并发或继发的感染是腹腔（自发性细菌性腹膜炎，SBP）与肺部感染，肝硬化食道胃底静脉曲张出血患者50％可发生细菌感染。感染的病原菌则以革兰阴性菌为主（约占60％-80％），而抗生素预防性治疗能提高大约10％-30％的生存率。有SBP病史的肝硬化患者在1年内有68％的机会再感染，尤其是腹水蛋白低于10g/L、凝血酶原活动度低于45％，肝功能损害严重者更易复发，这将导致33％的患者发生肾衰竭。因此，在肝衰竭、肝硬化失代偿患者，尤其是有食道胃底静脉曲张出血和SBP病史的患者更应考虑预防性应用抗生素；而对肝衰竭及肝硬化失代偿患者并发或继发细菌感染的早期识别、及时合理的抗感染治疗，可有效地预防HRS的发生。抗生素虽可以抗感染，但又可因细菌溶解而导致革兰阴性杆菌内毒素的释放，引起病情恶化。因此，选择杀菌效果好且内毒素释放量少、肾毒性小的抗生素是需要注意的问题。

而对于SBP的预防，AASLD推荐肝硬化合并下列情况者应预防性应用喹诺酮类抗生素：

①腹水蛋白低于10g/L。

②既往曾有SBP病史者。

③发生食道胃底静脉曲张破裂出血者。

2、预防和控制各部位出血肝衰竭及肝硬化失代偿患者均存在凝血机制障碍，且因部分患者常接受各种有创操作，易出现多部位出血；同时机体处于应激状态，易出现胃肠道出血。出血后因血容量不足可导致患者循环系统脆弱的平衡被打破，进而诱发HRS的发生。因此，预防各种有创操作所致出血以及多部位的自发性出血尤其是上消化道出血是预防HRS发生的关键。肝衰竭及肝硬化失代偿患者常规应用抑酸剂包括H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌，有创操作前输注凝血物质包括血小板、冷沉淀等预防出血都是预防和控制出血的要点。

3、避免肾毒性药物的应用氨基糖苷类药物、多粘菌素、非甾体抗炎药物、造影剂等均可导致肾功能异常，这些药物能抑制前列腺素合成，引起肝硬化失代偿患者肾功能减退和水钠排泄障碍，在临床上应慎重使用。

4、避免单纯大量放腹水对于大量腹水或顽固性腹水患者，需大量放腹水时应根据腹水释放量静脉补充人血白蛋白，每释放1升腹水则静脉输注8克人血白蛋白进行扩容。

5、扩充血容量、维持水电解质平衡肝衰竭及肝硬化失代偿患者外周血管阻力、有效血容量降低，可能发生潜在的低血容量性休克。临床上常见患者因体位性低血压而发生晕厥，此时肾血管灌注压已严重下降，再加之电解质紊乱等因素，很容易诱发HRS。

有效血容量不足可能是HRS的始动因素。研究表明，虽然HRS周围循环潴留过多，但却存在有效动脉血容量不足。HRS患者输注新鲜血浆扩容后，肾血流量、肾小球滤过率、尿量、肌酐清除率及尿钠含量均明显增加。扩容治疗虽可改善肾功能，但如尿量并未增加而致容量负荷增加，有出现肺水肿及加重稀释性低钠血症的危险，进而使血浆渗透压下降，影响肾脏血流量，从而进一步加重HRS。扩容治疗并不能从根本上解决系统循环及肾脏血流动力学的变化，但可以作为HRS的基础治疗，并与其他治疗措施联合应用。

二、肝肾综合征的非药物治疗

1、血液净化治疗肝衰竭、肝硬化失代偿合并HRS患者常存在明显的凝血机制障碍、内环境紊乱以及代谢产物的堆积，血液净化治疗能在短时间内补充凝血因子、清除毒素、稳定机体内环境，为肝脏再生创造条件，同时延长肝移植等待时间。主要的血液净化治疗方法有血液透析、血液滤过、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、分子吸附再循环系统（MARS）等。

当HRS患者血清肌酐＞300μmol/L，动脉血气分析pH＜7。20或出现严重液体容量负荷过重及高钾血症、肺水肿、难以纠正的酸中毒时，应考虑血液净化治疗。由于存在低血压或休克、消化道出血、DIC、失衡综合征等严重不良反应，且疗效不肯定，目前不推荐常规血液透析治疗HRS。有研究认为，CRRT对HRS可能有一定疗效；而MARS系统过渡性治疗可选择性用于部分急性肝衰竭或慢性肝病并发HRS等待肝移植的患者，相对疗效及安全性较好。但究竟采取何种血液净化方式最佳，有待更进一步的临床研究证实。值得注意的是，血液净化治疗只适用于那些肝脏功能可能恢复或有机会等待肝移植或肝肾联合移植的HRS患者。

CRRT是缓慢、连续清除水和溶质的一系列血液净化方法，包括连续性血液滤过、连续性血液透析等，都具有清除血液中的毒素、体内过多的水分以及维持水电解质、酸碱平衡的作用。与常规血液透析相比，CRRT应用于肝衰竭患者不仅具有更好的血流动力学稳定性、逐步纠正低钠血症，而且患者颅内压的波动也较小；更重要的是，CRRT治疗可以清除导致HRS病情进展及肝损伤加重的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等。尽管如此，CRRT治疗却并不能改善HRS患者的存活率。

MARS是一种改良的血液净化系统，即应用含白蛋白的透析液循环与灌注，通过活性炭与阴离子交换树脂选择性的清除体内过多的水分、水溶性毒素以及与血浆蛋白结合的非水溶性毒素包括胆红素、胆汁酸、一氧化氮和炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-10等，同时稳定血流动力学、降低颅内压，对于减轻炎症反应、促进肝细胞再生、改善肾脏血液循环及阻断HRS进展有一定作用。一项随机对照临床试验证明，MARS治疗Ⅰ型HRS患者不仅可改善临床与生化指标，而且可延长生存期约20天。即使如此，HRS患者的整体存活率仍然是低的，7天存活率37％，30天存活率仅25％。而在另一项MARS治疗Ⅰ型HRS患者的无对照研究中发现，患者的尿量、平均动脉压、肝性脑病分期及Child-Pugh评分均有改善，其中5例患者存活期超过12个月，仅1例患者在治疗18个月后需接受肝移植。因而认为，MARS作为一种辅助治疗方法可与血管活性药物、人血白蛋白联合治疗肝衰竭合并Ⅰ型HRS患者。但迄今为止，MARS仅作为等待肝移植的过渡性治疗，尚未应用于临床试验之外的临床治疗，其疗效也尚待进一步评估，且费用昂贵，临床应用需慎重。

2、经颈静脉肝内门体分流术经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是经颈静脉插入连接门静脉和肝静脉的肝内支架，可降低门静脉压力，增加肾脏血流灌注，改善肾功能，适用于Child-Pugh评分＜12分、一般状况较好的HRS患者。

研究证实，TIPS治疗后HRS患者的肾功能改善，生存期延长，可用于其他治疗无效的HRS患者。应用TIPS治疗的Ⅰ型HRS患者在术后30天，肾小球滤过率和肾血浆流量均有明显改善，并使无法接受肝移植的患者生存时间延长。对Ⅰ型HRS患者在应用药物治疗肾功能改善后，进一步行TIPS治疗临床效果更显著。一项前瞻性研究表明，Ⅰ型HRS患者经TIPS治疗后1月，86％的患者肾功能改善，尿量增加、血清肌酐显著下降，肾小球滤过率和肾血浆流量也同步改善，30天存活率达71％。另一项前瞻性、非随机研究评估了Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者经TIPS治疗后的长期生存率，结果发现TIPS后3月、6月、12月和18月的存活率分别为81％、71％、48％和35％。

TIPS治疗HRS患者虽可改善肾功能，提高血浆肌酐清除率，延长患者生存时间，但目前研究的入选标准均排除严重肝性脑病、胆红素＞85μmol/L或Child-Pugh评分＞12分的患者。因此，对肝衰竭合并HRS的患者应用TIPS治疗还有待进一步的研究，而且TIPS可诱发门-体分流性脑病、并发栓塞和再狭窄，使其临床应用受到限制。

3、肝移植或肝肾联合移植目前认为在HRS的早期阶段，肾衰竭是功能性病变，肾功能可随肝功能的好转而逆转。而HRS治疗成功的关键是基础肝病的恢复和逆转，但大多数肝衰竭或慢性终末期肝病是不可逆的。因而，肝移植或肝肾联合移植是目前公认的治疗HRS最有效手段。肝衰竭合并Ⅰ型HRS患者预后较差，平均存活期为2-4周；肝移植后，患者的生存率明显改善。有研究表明，HRS患者肝移植术后5年存活率为60％，而未合并HRS的患者肝移植术后5年存活率为68％。近年一项回顾性研究表明，32例术前合并Ⅰ型HRS的肝移植患者，其1个月和1年的生存率分别为71。9％与65。6％，低MELD评分以及不存在低钠血症的患者进行肝移植效果较好。

肝衰竭合并HRS是否作为肝肾联合移植的指征，目前尚存争论。但是美国器官共享网络数据库显示，38％的肝肾联合移植患者存在HRS。一项回顾性对照研究表明，98例接受肝肾联合移植的患者（包括22例HRS患者）与88例只接受肝移植的HRS患者相比，存活率分别为72％和66％，差异无统计学意义；术后需要肾脏替代治疗的患者分别为55％和89％，需要肾脏替代治疗的平均时间分别为2。5天和9天。但是，目前尚缺乏关于肝衰竭合并HRS患者单独进行肝移植或肝肾联合移植对比的临床研究资料。

虽然肝移植或肝肾联合移植是目前公认的治疗HRS最有效手段，但遗憾的是HRS患者病情进展过快，尤其是Ⅰ型HRS患者多于移植前便已死亡，加之目前供体来源困难、手术费用昂贵，使其临床应用受到限制。

综上所述，目前对于HRS的最有效治疗仍然是肝移植或肝肾联合移植，但由于HRS患者生存时间短，且供体难求、费用昂贵，因而延长HRS患者生存期以等待肝移植或肝肾联合移植就显得尤为重要。