晚期癌痛的阶梯治疗

在对癌痛患者的调查中，80％患者最为恐惧的不是死亡而是疼痛。因此疼痛如果不能有效的解决，不但病人的自尊被剥夺，持续不断的疼痛往往引起病人一系列心理上的变化如绝望、不安、暴躁，导致病人对疼痛的敏感性增高，病情恶化。这是极其严重而又易被忽视的全球性的公共健康问题。全世界大约1/3的癌症患者其癌痛治疗不足或根本没有治疗，约25％的患者临终前的严重癌痛没有得到缓解。

癌痛治疗的目标是：将疼痛控制到患者可以接受的程度;及时评估疼痛并评价治疗效果;注意考虑影响疼痛的各个因素;缓解患者在夜间、静息及活动状态下的疼痛为患者及其医护人员提供最新的镇痛药物信息。对于骨转移性癌痛，通过多学科的努力，减轻疼痛仍然是首要的治疗目标。目前临床上治疗癌痛的方法有多种，根据患者的具体情况单独或联合应用，以达到增加治愈机会、获得满意的镇痛效果与最低不良反应，同时消除与癌痛有关的症状(如焦虑和抑郁)，并使患者维持一定的健康状态。

一、药物治疗

药物止痛是处理癌痛最基本和最常用的方法。止痛药物使用的原则，应遵照WHO推荐的药物治疗癌痛的5个要点，即口服、按时、按阶梯、个体化给药、注重具体细节，其核心是“按时”给药和“按阶梯”给药。癌痛患者对麻醉性镇痛药的敏感程度差异很大，因此阿片类药物没有标准剂量，凡能使疼痛缓解的剂量就是适当的剂量。药物止痛的常用途径有口服用药、肌内用药、直肠用药、皮肤与粘膜用药。

世界卫生组织(WHO)提出了癌症痛的三阶梯用药原则，一项8000多例患者的研究已经证实了WHO镇痛阶梯在癌痛治疗方面的效果：71％以上的癌痛患者在适当应用WHO镇痛阶梯治疗后疼痛得到了较为满意缓解。第一阶梯是对轻到中度疼痛的病人，选用非阿片类镇痛药，主要是非固醇类抗炎药(NSAID );第二阶梯是对中度疼痛的病人，选用小剂量的弱阿片类药物如可待因;第三阶梯是对中到重度疼痛的病人选用大剂量的强阿片类镇痛药，如吗啡和芬太尼(fentanyl)。癌痛治疗满意标准是第1周疼痛缓解，第2周尽量减少爆发性疼痛的发生，第3周维持稳定的止痛疗效，不同时间应分别进行疼痛评估并采取针对性的治疗。

1、非甾体类抗炎药

已证实类前列腺素(prostanoids)在炎症的调制、肿瘤血管生成等许多细胞反应与病理生理学过程中起重要作用。环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸生成前列腺素E的关键酶，包括COX-1/COX-2。非甾体类抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制是抑制 (COX)，从而抑制前列腺素的合成。COX-1在胃肠道、血小板和肾脏等多种组织表达，发挥细胞保护的作用。COX-2在炎症、生长因子及肿瘤刺激物作用下被快速活化，在肿瘤细胞及聚集在其周围的巨噬细胞上有高表达。

特异性的COX-2抑制剂不影响COX-1的作用，同时起到抗炎和抗肿瘤作用。如celecoxib和rofecoxib已被美国FDA批准用于骨关节炎、风湿性关节炎和急性痛的治疗，但在癌症痛实验中同类药celebrex未能发挥良好的镇痛作用。非固醇类抗炎药在癌症痛治疗中的作用还有待进一步明确，但对于前列腺素增高的癌痛病例，非甾体类抗炎药在镇痛中起到了关键的作用。副作用可发生在胃肠道、造血系统、肾脏、中枢神经系统及心血管系统。由于大剂量应用可能增加中风及心肌梗死的发生率，罗非考昔(rofecoxib) 及valdexcoxib这两种新的非类固醇类抗炎药已在美国禁用

2、曲马多(Tramadol)

曲马多对μ阿片类受体的亲和力为吗啡的1/6000，对胺类受体(α2肾上腺素能受体和5-HT)也有作用，两种机制协同产生强镇痛作用，用于中度至重度疼痛。在治疗剂量下，曲马多无明显呼吸及心血管副作用，主要的副作用是恶心、呕吐，头晕和头痛。剂量过大可产生惊厥和5-HT综合症。曲马多可口服，直肠，静脉或肌肉给药。在治疗重度癌痛和术后痛时可使用到600mg的日剂量。

3、双磷酸盐(bisphosphonate)

双膦酸盐类药物已开发出十几种产品,按其分子结构可分为三代: 第一代分子结构中的侧链为直烃如氯膦酸( clodronate ) 、依替膦酸(etidronate) ; 第二代在侧链中引入氨基, 又称为氨基双膦酸盐, 如阿仑膦酸(alendronate) 、帕米膦酸(pamidronate) 、伊班膦酸(ibandronate) 及奥帕膦酸(olpadronate) ; 第三代结构中具有环状侧链, 如利塞膦酸(risedronate) 、替鲁膦酸(tiludronate) 、英卡膦酸(incadronate) 和唑来膦酸(zoledronate) 。目前最常用于治疗转移性骨痛的双膦酸盐有: 氯膦酸盐、帕米膦酸、唑来膦酸和伊班膦酸。

最近有研究表明，双膦酸盐类药物在达到一定镇痛的同时，具有直接的抗癌特性。其作用机制是通过促进肿瘤细胞凋亡来实现。它也可影响肿瘤细胞在体外的侵袭、粘附、迁移、变性等，因而应用这类药物辅助治疗骨转移正在临床研究中。体外研究表明：氨羟二磷酸二钠(pamidronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)对多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌细胞具有抑制作用。其中唑来膦酸抗肿瘤的范围最广、效能也最强，它可促进人类乳腺癌及前列腺癌细胞凋亡。

双磷酸盐最初被用来治疗骨肿瘤引起的高钙血症，同时是一种有效的镇痛药，用药后50％的病人疼痛症状有所缓解。双磷酸盐可诱导乳腺癌和骨髓瘤细胞凋亡，对破骨细胞的活性、破骨细胞和肿瘤细胞的增殖、细胞因子IL-6和MMP-1 ( Matrix-metallo-proteinase-1 ) 的生成发挥抑制作用，因对钙离子亲和力强而集中在骨骼部位发挥作用。第二代双磷酸盐化合物帕米膦酸二钠对骨转移性癌痛的有效性已获得肯定。胫骨癌症痛大鼠模型应用第三代双磷酸盐即唑来膦酸30 mg/kg 皮下注射明显抑制了肿瘤细胞增殖和骨质破坏，破骨细胞数目大量减少，痛行为减轻，骨矿物含量和密度维持正常水平。

4、麻醉性镇痛药

80％以上的癌症病人需要阿片类药物控制疼痛。可待因和吗啡是重要的镇痛药，但可出现其镇痛作用的耐受性和兴奋、嗜睡、便秘、恶心、呕吐和呼吸抑制等副作用。据估计阿片类药物对五分之一的癌症病人缺乏疗效。

(1)吗啡：癌痛病人治疗中，阿片类药(尤其是吗啡)仍然是与其它药物对照的金标准。吗啡是晚期癌痛最常选用的镇痛药物，其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸(M6G)也是产生镇痛效应。口服易吸收，生物利用度约25％。吗啡血浆半衰期3小时，健康人M6G的血浆半衰期超过3小时，但在肾功能不全的病人将明显延长。口服吗啡控释片的作用时间可长达12小时，患者的疼痛得到控制后,其48小时内的吗啡用量趋于稳定,此时可以转换为缓释吗啡剂型。硫酸吗啡24小时控释胶囊(Morphine sulfate extended release capsules)的主要特点是作用持续24小时，每日给药1次即可。

(2)芬太尼：经皮芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)是晚期癌痛治疗的重要药物。芬太尼也属强阿片类药物、μ受体激动剂，其镇痛强度是吗啡的70-100倍。因其分子量小，脂溶性高，对皮肤刺激小，适用于制成缓释透皮贴剂，因此适用于不能口服的患者。经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94％，初次用药6-12小时达到血浆峰浓度，12-24小时达到血浆稳态浓度。每隔72小时更换一次贴剂，可维持稳定的血药浓度。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。不良反应与吗啡相类似，如恶心呕吐、便秘等，但比吗啡发生率低。

芬太尼粘膜贴片(Oral transmucosal fentanyl citrate，OTFC)经口腔粘膜用药，起效时间为5～15分钟，作用时间大约为2小时。这是治疗爆发性疼痛的一种新方法。但价格昂贵。

(3)哌替啶：哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗，因其在体内代谢去甲基后产生去甲哌替啶，此代谢物的半衰期是哌替啶的2-3倍，长期使用可导致在体内的蓄积，引起中枢神经系统的一系列不良反应，如震颤、肌震挛甚至癫痫发作，而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势。

(4)美沙酮( methadone)：美沙酮在癌症痛中的应用正逐渐受到重视，它是一种合成的阿片类药物，可同时作用于阿片受体以外的NMDA、5-羟色胺和儿茶酚胺受体。中枢NMDA受体在吗啡耐受中起重要作用，美沙酮可作用于NMDA受体而翻转对吗啡的耐受，而且美沙酮同时激动μ和δ受体，具有较好的镇痛效果，不产生代谢产物的聚集。

(5)氢吗啡酮和羟考酮：氢吗啡酮和羟考酮的缓释剂型与吗啡相似。氢吗啡酮与吗啡的药效及耐受性相似。氢吗啡酮24小时控释片的有效成分氢吗啡酮是半合成强阿片类镇痛药,止痛作用强度是吗啡的5～715倍。羟考酮是吗啡的一种有效替代治疗药物，其副作用和镇痛效能与吗啡相似。羟考酮的生物利用度更高(60％～90％)，其等效剂量是口服吗啡剂量的1/2至2/3。

(6)麻醉性镇痛药用于骨癌痛镇痛的新观点：

降低阿片类药物的应用剂量，扩大其安全范围，减缓耐受和依赖的发生，协同应用小剂量阿片拮抗剂来提高镇痛效果是阿片类镇痛药治疗癌症痛的发展方向。

阿片药物的更换 有报道对不同阿片药物的个体差异与候补基因差别所导致的疼痛敏感性及对阿片药物治疗的反应性不同有关，因此应根据治疗反应及时更换药物。有研究显示，大部分癌痛病人要达到较为满意的镇痛需更换2-3种阿片类镇痛剂。一般吗啡与芬太尼的作用强度比为1：70～1：100;吗啡的不同给药途径的镇痛强度之比分别为口服：静脉：硬膜外腔：蛛网膜下腔=1：10：100：300，可根据不同药物、不同给药途径下药物作用强度的相互关系进行调整。

阿片诱导的异常痛觉过敏与阿片耐受 阿片长期给药后动物和人类都有可能发生阿片诱导的异常痛觉过敏现象(Opioid-Induced Abnormal Pain Sensitivity)，这种痛敏与神经损伤或疾病引起的神经病理性疼痛的特征类似，其机制与NMDA受体有关，并存在神经病理性痛与神经元机制的相互作用。当一个病人在递增阿片剂量却仍达不到有效的镇痛或出现阿片毒性反应时，应考虑这种现象的发生，此时增加剂量只会加重疼痛。

由于晚期癌症患者使用阿片类药物主要以镇痛为目的，可出现药物耐受和躯体依赖，但与吸毒者的心理依赖有别，这两种生理现象与成瘾无关，属心理性的，出现成瘾的极少(哌替啶除外)，没必要因顾及可能出现成瘾而限制晚期癌症患者的阿片类药物用量。耐受性和躯体依赖性不应成为使用阿片类药物充分缓解癌性疼痛的障碍。2003年美国一项调查发现，晚期骨癌痛病人死亡前最后一年阿片类药物严重不足(60％)致使镇痛不全。

给药途径 口服给药是晚期癌痛患者首选的给药途径，也可经舌下含服或经直肠给药。芬太尼透皮贴剂是有效的无创给药方法。对于经胃肠道给药不能控制的疼痛，可考虑经静脉给药。在口服、静脉、经皮等途径均失败后或产生难以控制的副作用时，可改用椎管内给药或复合局部神经阻滞疗法。

给药间期 根据药物不同的药代动力学，制定合适的给药间期，规则地给药，使体内维持恒定的镇痛药物浓度，可以提高药物的镇痛效果，还可减少耐受的发生。各种盐酸和硫酸吗啡控释片的镇痛作用可以在给药后1小时出现，2-3小时达到高峰，可持续12小时，还可联合应用NSAIDs。透皮芬太尼贴剂的镇痛效果常于给药后12小时出现，24-48小时达到高峰，可持续约72小时。经静脉给吗啡可在5分钟内起效，持续1-2小时。对于活动、应激、疾病进展引起的爆发性痛可以在定时给药的基础上追加一定量的镇痛药物。

5、氯胺酮

氯胺酮(ketamine )是一种具有镇痛、镇静和麻醉作用的全身麻醉药，可治疗骨癌痛。可作用于阿片、肾上腺素、胆碱和NMDA受体，是NMDA受体的拮抗剂。无论静脉注射还是口服、鞘内用药均可有效降低骨癌痛程度。

6、可乐定

属中枢α2受体激动剂，镇痛作用机理可能与中枢和外周神经递质的释放和活性发生改变有关。可乐定用于镇痛主要以中枢给药为主。与吗啡、局麻药联合椎管内使用可有效地缓解肿瘤的神经痛及骨转移性癌痛。副作用有低血压、心动过缓、口干和镇静。

7、辅助治疗药物

所谓辅助治疗联合采用一些非镇痛药物，提高阿片类药物的镇痛效果，减少阿片类药物的用量，从而也可减轻其不良反应。对于常规镇痛药不能控制的难治性疼痛辅助治疗显得尤为重要。

(1)三环类抗抑郁药：以阿米替林为代表，镇痛作用及抗抑郁作用。

(2)皮质激素：其镇痛作用可能与抗炎作用有关。由于存在着全身副作用，多用于急性神经压迫伴炎性水肿或用于神经阻滞治疗。

(3)抗惊厥药：加巴喷丁(Gabapentin)可作用于钙离子通道、钠离子通道和NMDA受体，抑制神经元放电而起到镇痛作用对神经病理性疼痛有突出疗效。国外报道最大剂量可达1800-3600mg，有报道可用于成人及儿童骨癌痛的治疗。

二、放射治疗

所有放疗患者中约40％ 的患者治疗目的是控制癌痛。放疗对癌症压迫或浸润神经以及局限性骨转移引起的疼痛治疗效果良好。对控制癌痛有帮助的常用放疗方式有：远距离放疗、近距离放疗、全身放射性核素、间接疗法。

三、外科手术治疗

通过外科手术切除肿瘤，去除了疼痛的病因;对于肿瘤压迫、刺激所致的梗阻性疼痛，外科手术也属必需而有效的治疗方法，即使是姑息性手术也可使疼痛得以持续时间最长、效果最佳的缓解。可以达到消除和减轻疼痛、延长寿命、降低残废率和提高生存质量的目的。

四、神经阻滞与神经毁损

神经破坏药乙醇、苯酚等可通过化学性阻断神经的异常冲动传导来达到治疗癌痛目的。目前临床上常用周围神经、神经根、蛛网膜下腔、腹腔神经丛及脑垂体毁损。腹腔神经丛毁损主要用于腹腔脏器肿瘤引起的疼痛，并且其他方法效果不佳者， 效果最好的是应用腹腔神经丛毁损治疗胰腺癌引起的疼痛。射频毁损还可用于毁损脊髓中的传导束如脊髓丘脑束及大脑中的一些核团来治疗某些顽固性癌痛。

神经阻滞与神经毁损既不是唯一的治疗癌痛的技术，也不是最后的手段，选用前必须综合评估其有效性及可能的副作用(如局部麻醉等)，并取得患者的知情同意，应用后也需进行随访，包括镇痛的效果、副作用及并发症等。

五、化学治疗

化学治疗是控制癌痛的一种必要手段，它可以从病因上消除肿瘤所致的疼痛。化疗主要适用于手术不能切除、多发性病灶的肿瘤患者，尤其对骨肉瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌、白血病等引起的压迫或浸润神经或骨组织引起的疼痛能够迅速显效。

六、激素治疗

Beatson在一个世纪以前就考虑到卵巢与乳腺癌增殖之间的关系，还观察到乳腺癌骨转移的绝经前妇女切除卵巢可导致暂时病灶缩小并延长生存时间。

随着雌激素的合成与、雌激素受体(ER)、雌激素受体调节剂(SERM)的发现，研究发现： ERa and ERβ 可能与不同的SERMs作用靶位有关。雷洛昔芬、阿佐昔芬(Arzoxifene) 是合成的第二代雌激素拮抗剂，预防和治疗乳腺癌具有确切的疗效;托瑞米芬(Toremifene )结构上与三苯氧胺相似，已证实对于绝经后妇女乳腺癌有效。GW 5638也是一种SERM药，可用于耐三苯氧胺乳腺癌及骨转移的治疗。

去除雄激素(去势)是治疗前列腺癌骨转移的有效方法，也能有效缓解骨癌痛。

七、心理治疗

恶性肿瘤患者常伴有焦虑和抑郁情绪而使病情加重，对癌性疼痛患者心理治疗的目的是减少癌痛患者的心理障碍，增强患者的治疗信心，改善患者的痛觉，提高患者应付疼痛的能力。心理治疗可与止痛药物结合来控制疼痛，但不能取代癌痛的药物治疗。心理治疗方法包括催眠术、放松、生物反馈调节、精神治疗及认知行为治疗等。

八、其他治疗

分别或综合应用皮肤刺激、锻炼、固定术、经皮电神经刺激、针灸疗法、中医中药等方法，可显著减少或停止患者对麻醉性镇痛药物的需求。

九、展望

1、细胞与基因水平的镇痛新疗法

细胞水平的疼痛治疗主要有细胞植入治疗和基因治疗两种方法。细胞植入是将体外培养的自体细胞移植人体内，通过类似生物微泵的作用使这些移植细胞持续分泌抗痛蛋白、抗痛蛋白调控因子、酶或信号转导因子，达到镇痛的效果，如牛肾上腺嗜咯细胞植入癌痛患者脊髓蛛网膜下腔，通过分泌阿片肽、儿茶酚胺、神经营养因子等可达到长期的镇痛作用。基因治疗通过改变人体内的基因表达、特异地干预疼痛的生物行为、以达到治疗目的，在疼痛研究中基因疗法有两个方向：即上调抗痛基因表达和下调疼痛基因表达，从而控制疼痛。初步研究表明，这些方法具有确切的镇痛作用，为癌痛的治疗提供了新的发展方向。

2、骨保护素( osteoprotegerin)：Honore等报道骨保护素具有良好的抗伤害作用。骨保护素属可溶性TNF受体家族成员，可结合和封闭OPG配体(OPGL)。OPG通过抑制OPGL对破骨细胞的激活发挥抑制骨质破坏的作用。OPG在小鼠股骨癌症痛模型中应用，可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏，去除肿瘤部位的破骨细胞，减轻但不能完全消除痛行为和神经化学改变，脊髓强排肽和GFAP恢复到基线水平，c-fos和SPR内吞减少，但未降低至基线水平。

3、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)受体拮抗剂：抗NGF治疗骨癌痛模型小鼠，10mg/kg抗NGF单克隆抗体腹腔注射，镇痛效果大于或相当于10mg/kg吗啡。

4、其它新药

其它治疗骨癌痛的新药有：瞬时型感受器受体野香子兰I型拮抗剂(Transient receptor potential vanilloid type -Ⅰantagonists);针对肿瘤血管生成(tumor angiogenesis) 的抗体治疗、ET受体拮抗剂、VRl拮抗剂、ASIC拮抗剂、NMDA2B亚型受体拮抗剂、P2 X3受体抑制剂、烟碱受体激动剂、辣椒素类、钠通道阻断剂、缓激肽阻断剂、5-HT阻断剂、生长因子抑制剂等，实验研究显示了良好的应用前景。

5、长期椎管内泵注镇痛药

最为成功的要数脊髓蛛网膜下腔植入吗啡泵,效果确切,患者在基本无痛的情况下显著提高了生活质量,部分病人还可带泵上班,但价格昂贵。

6、疼痛服务机构建立

为了提高各科癌痛病人的镇痛效果，减少副反应，国外很多医疗机构建立疼痛服务机构,由有经验的医生、护士、药师等组成,针对晚期癌痛(有些在社区或老年病院)病人提供镇痛药、镇痛技术等服务，值得借鉴。