结直肠癌靶向药物治疗新进展(转载)

靶向治疗

FOLFOXIRI+ 贝伐珠单抗：改善 PFS 和缓解率

双联治疗联合贝伐珠单抗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗选择，一线治疗药物FOLFOXIRI 在缓解率（RR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面优于 FOLFIRI。FOLFOXIRI/贝伐珠单抗的Ⅱ期临床研究显示疗效较优，并且不良反应可控。河南省肿瘤医院普外科唐礼恭

TRIBE Ⅲ 期 试 验 比 较了 FOLFOXIRI/ 贝 伐 珠 单 抗 与FOLFIRI/ 贝伐珠单抗用于不能手术切的mCRC患者一线治疗的疗效。

结果显示，FOLFOXIRI/ 贝伐珠单抗显著延长中位 PFS（9.7 个月与 12.2 个月）。基于分层因素（PS、既往辅助化疗史）和患者特征（原发部位、仅肝脏疾病、原发疾病的手术切除）的亚组分析显示，治疗与分析因素间无明显的相互作用。既往未接受辅助化疗组（HR=0.68）比既往接受辅助化疗组（HR=1.18，交互作用P=0.071）的疗效有更好趋势，缓解率（RECIST）也显著改善（65% 与 53%）。FOLFOXIRI/ 贝伐珠单抗不会增加意向治疗（ITT）人群（12% 与 15%）或仅肝转移亚组（28% 与 32%）的 R0 二次手术切除率。与 FOLFIRI/ 贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI/ 贝伐珠单抗可显著提高 PFS 和 RR。亚组分析表明，既往辅助化疗与 PFS 获益之间可能有交互作用，两个治疗组之间的二次手术切除率没有差异。

FOLFOXIRI+ 贝伐珠单抗：或改善 CLM 者 R0 切除率

OLIVIA 是一项比较贝伐珠单抗（BEV）分别联合 mFOLFOX6与 FOLFOXIRI 治疗初始不可切除、仅有肝转移的 mCRC 的随机Ⅱ期临床研究。

结 果 显 示， 与 mFOLFOX6-BEV 相 比，FOLFOXIRI-BEV 可改善起初不能手术切除的结直肠癌肝转移患者的 R0 切除率（48.8%与 23.1%）、 总 缓 解 率（80.5% 与61.5%）和中位 PFS（18.8 个月与12 个月）。mFOLFOX6-BEV 组和FOLFOXIRI-BEV 组 分 别 有 84%和95%的患者发生粒细胞减少（35%与 48%）、发热（8％与 13％）和腹泻（14％与 28％）。化疗和贝伐珠单抗相关不良事件发生率达到预期且易于处理。

研 究 提 示， 应 进 一 步 评 价FOLFOXIRI-BEV 作为有效治疗方案对mCRC肝转移灶的缩小程度。

标准化疗加西妥昔单抗无获益

结直肠癌肝转移手术切除伴或不伴新辅助化疗是标准治疗方案。EPOC 研究证实，手术伴化疗组相对于手术组 3年 PFS率改善 7.3%，从 28.1% 至 35.4%。

新的 EPOC 研究评价了在标准化疗基础上加用西妥昔单抗对于可手术的 KRAS 野生型结直肠癌肝转移患者的疗效。

结果显示，有 45.3%（96/212例）预期事件发生，西妥昔单抗组的 PFS 显著缩短（14.8 个月与 24.2个月）。排除 23 例接受伊立替康化疗的患者进行预先计划分析，结果类似（15.2 个月与 24.2 个月）。

研究提示，可手术的 KRAS野生型结直肠癌肝转移患者在化疗基础上加用西妥昔单抗无获益。

FOLFIRI+ 贝伐珠单抗较 FOLFIRI+ 西妥昔单抗具 OS 优势

一 项 德 国 Ⅲ 期 临 床 试 验（FIRE-3）首次“头对头”比较了贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合FOLFIRI 方案一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌患者的疗效。

在 735 例 ITT 人群中，592 例为 KRAS 基因野生型患者。西妥昔单抗 +FOLFIRI 组（A 组，400mg/m2 、d1，之后250 mg/ m2、每周）和贝伐珠单抗+FOLFIRI 组（B 组，5 mg/kg、每 2 周 1 次）的中位治疗时间分别为4.7个月和5.3个月。

ITT 分析显示，两组患者客观缓解率相当（62% 与 57%），在可评价患者中 A 组的 ORR 占优；两组患者中位 PFS 接近（10.0 个月与 10.3 个月，P=0.69），然而A 组 OS 显著优于 B 组（28.7 个月与 25.0 个 月，P=0.0164）。 两组患者 60 d 死亡率均较低（1.01% 与2.71%）。

帕尼单抗 +FOLFOX：野生型 RAS mCRC 者有 OS 获益

PRIME 研究是对比帕尼单抗联合 FOLFOX 与 FOLFOX 作为一线方案治疗 mCRC 的Ⅲ期临床研究， 其 对 KRAS/BRAF 和 NRAS突变进行了分析。

既往的一项帕尼单抗单药治疗Ⅲ期研究表明，KRAS 和 NRAS突变比KRAS外显子（exon）2更能够预测帕尼单抗疗效。而 PRIME研究是在 RAS（KRAS 或 NRAS）或 BRAF 基因突变状态基础上，评 估 帕 尼 单 抗 联 合 FOLFOX 与FOLFOX 对 mCRC 患者总生存的影响。

结 果 显 示，RAS 突 变 率 为90％。帕尼单抗组 RAS 野生型患者 OS 的 Tx HR 为 0.78（中位延长 5.8 个月，P=0.04），PFS 的 TxHR 为 0.72（P=0.01 ）。KRAS外显子 2 野生型 / 其他 RAS 突变型患者 OS 和 PFS 的 Tx HR 分别为 1.29（P=0.31）和 1.28（P=0.32）。

由此可见，与 FOLFOX 相比，帕尼单抗 +FOLFOX 治疗野生型RAS mCRC 患者的 OS 具有显著性差异。采用该方案治疗 mCRC患者有显著 OS 获益。但帕尼单抗并不是对任何 RAS 突变患者都有益。在这项分析中，BRAF 基因突变没有预测价值。

阿柏西普 +FOLFIRI：OS 随时间推移持续改善

一项随机对照研究 VELOUR比 较 FOLFIRI 联 合 阿 柏 西 普（ziv-aflibercept）或安慰剂对既往接受奥沙利铂治疗的 mCRC 患者（1226 例）的疗效和安全性。

结 果 显 示， 阿 柏 西 普 /FOLFIRI 组患者中位 OS（13.5 个月与 12.06 个月）、PFS 和 RR 获得临床意义的改善。研究表明，阿柏西普治疗作用随着时间推移而不断增加。

阿柏西普 /FOLFIRI 组 3 级不良反应发生率（45.1% 与 62.0%）较高，4 级不良反应发生率也高于安慰剂组（17.4% 与 21.4%）。仅小部分阿柏西普 /FOLFIRI 治疗周期发生更常见的不良反应，如两组分别有 3.6% 和 2.8% 的周期发生 3 级高血压和腹泻。绝大多数 3/4 级不良反应发生在治疗早期（前 3~4 个周期）。阿柏西普 /FOLFIRI 组绝大多数患者仅经历了一次 3 级以上不良反应发作。值得注意的是，在 VELOUR 研究中不良反应并未影响患者接受化疗的能力。

总之，阿柏西普 /FOLFIRI 治疗 OS 随着时间推移有持续、一致的改善。阿柏西普 /FOLFIRI组3/4级不良反应总发生率更高。在总的治疗周期中，不良反应发生于治疗早期的一小部分周期中，绝大多数为单次发作。因此，FOLFIRI 联合阿柏西普对于曾接受奥沙利铂治疗的 mCRC 患者的疗效和安全性是可靠的。